朱勇，陈乾，汪生尧

(湖北省中医院普外科，武汉 430074)

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率高，恶性程度高，侵袭力强，目前仍认为外科手术是治疗胃癌重要而有效的措施［1］。在就诊的胃癌患者中，早期胃癌患者不足10%，多数患者就诊时已处于进展期。据报道，进展期胃癌术后5年生存率30% ～50%，多不超过60%［2-3］。近年来，为提高胃癌的治疗效果，在以完善的外科手术为基础的条件下，辅以化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)、免疫治疗等其他治疗措施成为进展期胃癌的主要治疗模式［4-6］。胃癌围手术期化疗可提高进展期胃癌的胃切缘显微镜下未见癌细胞(R0)切除率，清除微转移病灶并降低肿瘤分期，成为改善治疗胃癌效果的目标。越来越多的证据表明，围手术期化疗可显著改善患者术后生存情况，因此日益受到重视。笔者拟对围手术期化疗方案的起源、化疗方案、临床应用及展望等进行阐述。

1 围手术期化疗概况

胃癌化疗的研究起初源于20世纪70年代，起初为局部化疗，对胃癌患者进行术前动脉灌注化疗，以甲氨蝶呤、长春新碱、丝裂霉素的单一制剂或联合用药。结果表明，灌注化疗组比对照组中位生存期可延长3年，而对于发生浆膜侵犯的胃癌病例(病理分期T4)则更为显著，但后来随着对化疗药物的系统研究，该方法应用减少。20世纪70年代中期到20世纪80年代中期，有学者研究发现，通过术前化疗可缩小肿瘤体积，原本无法切除的胃癌重新获得手术切除的机会，这开启了系统化疗的进程。

1982年，FREI提出新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)理念，NCT是指在恶性肿瘤局部治疗、手术或放疗前给予局部或全身两个疗程的正规化疗，以降低肿瘤分期，故又被称为术前化疗［7］。NCT最初主要用于治疗晚期乳腺癌，后有学者发现该方案有助于控制胃癌病变、减少淋巴结受累、保留胃功能的效果。其理论依据是，通过术前辅助化疗，缩小肿瘤，并使微小的、隐匿的转移灶减少或清除，降低肿瘤分期，提高手术切除率，特别是R0的胃癌切除率，最终获得更佳手术疗效，达到提高患者长期生存率的效果。

2005年，英国MAGICⅢ期随机研究的结果证明，NCT可使进展期胃癌降期，提高手术切除率，改善患者预后，且患者可耐受化疗的毒副反应，NCT对手术并发症发生率及病死率无影响，这一结果奠定了NCT在进展期胃癌治疗中的标准治疗地位。2006年，CUNNINGHAM等［8］将胃癌患者分为手术+围手术期化疗组(CSC组，250例)和单纯手术组(S组，253例)进行MAGIC试验，结果显示，CSC组患者在淋巴结阳性率、术后胃癌病理分期方面明显优于S组，CSC组与S组R0切除率、5年生存率及总体生存率分别为79%和69%，36%和23%以及23%和18%(P=0.009)。2007年，ASCO通过12个随机试验，共从2 284例患者中筛选出2 102例患者进行研究，按照围手术期化疗+手术组与单纯手术组进行比较分析(HR=0.87，P=0.003)，患者5年绝对生存率提高4%，而两组患者R0切除率分别为67%与62%(P=0.03)。该结果进一步表明，围手术期化疗可明显改善进展期胃癌患者术后生存情况［9］。而 D＇UGO 等［10］对胃癌术前化疗进行临床Ⅱ期研究发现，术前化疗使进展期胃癌患者获得更好的R0切除率与更高的生存率，同时有研究发现，在应用新辅助化疗后，原无法切除的胃癌病例中，有40%～50%病例获得切除机会。另有研究报道，胃癌无法切除与化疗后获得再切除患者的平均中位生存期从不足6个月到长达24个月。这些结果进一步显示了新辅助化疗的优越性，并促进了对新辅助化疗的研究［11～13］。随机临床研究证明，接受围手术期化疗的胃癌患者在术后远期生存率方面明显优于单纯手术治疗［8，14］。同时 MANSOUR 等［15］的研究也表明，进展期胃癌患者在接受术前、术后联合化疗后，患者的R0切除率、术后生存率均显著提高，同时胃癌远处转移减少。

总之，目前学界研究结果已经明确表明，围手术期化疗在胃癌综合治疗中作用显著。

2 围手术期化疗的方案

20世纪60年代，应用氟尿嘧啶(5-fluororacil，5-Fu)治疗胃癌被认为是现代胃癌化疗的开端，但单药治疗效果差，而且总体不良反应高达21%［16］。随后第一代多个以蒽环类、5-Fu和(或)顺铂(cisplatin，DDP)为基础的化疗方案逐渐应用于临床，其中以FAM(氟尿嘧啶，多柔比星，丝裂霉素)与FUP(氟尿嘧啶，顺铂)方案影响广泛。不过，多年临床的应用研究发现，FAM方案总体有效率29% ～42%，中位生存期(median survival time，MST)为5.5 ～9 个月，另外方案中的MMC对骨髓有严重而持久的延迟性、累积性抑制，后来，改良的FAM方案仍未能彻底解决这些问题，故该方案已被淘汰。

1989年，有学者报道了EAP化疗方案，加上后来报道的FP、PMUE、ECF、ELF和FADE方案等第二代化疗方案的出现，使胃癌的化疗效果得到提高，Ⅱ期临床研究有效率为30% ～60%，并获得更长的缓解期。Ⅲ期临床随机对照试验结果显示，其与Ⅱ期试验结果有较大出入，仅ECF方案在两次临床试验中有效性基本一致。

ECF方案由英国医学研究委员会提出［17］，由表柔比星+顺铂+5-Fu组成。ECF与FAMTX两组化疗方案的Ⅲ期试验显示，ECF方案在缓解率、肿瘤进展时间以及总生存期(overall survival，OS)上有显著优势，ECF与FAMTX两方案缓解率(remission rate，RR)分别为45%和21%(P=0.000 2)，ECF有更好的 MST和OS，因此欧洲学界建议将ECF作为进展期胃癌治疗的标准化疗方案，ECF方案从而成为晚期胃癌的常规化疗方案［18-20］。除ECF方案外，另一研究(REAL-2)的结果表明，其改良方案(ECX、EOF、EOX)对很多患者也是很好的选择。而ELF、FP及FAMTX方案的总体有效率低，仅10% ～25%，而且获得CR少，即使达到也相对短暂，因此此类方案应用减少。另外在多数研究中，此类方案的生存期延长有限，MST＜10个月，而进一步的二线治疗效果差，说明这些抗癌药物易产生耐药性。同时，EAP和FAMTX方案往往伴随严重毒性，有不同程度的骨髓抑制、心脏毒性、消化系统反应等，患者无法耐受，化疗相关的死亡率高。

20世纪90年代开始，法国艾万特公司研制的多西紫杉醇(docetaxcel，DTX)被用于治疗进展期胃癌，该药可抑制微管蛋白解聚合，加快微管蛋白聚合，进而稳定非功能性微管束，对分裂以及增殖的肿瘤细胞产生明显抑制。对微血管稳定性产生的影响，引起bcl-2磷酸化，使大部分癌细胞G2/M期阻滞后死亡。DTX是紫杉醇半合成品，其活性比紫杉醇活性强2～12倍。多项临床研究均证实，对进展期胃癌行DTX单药治疗获得的总有效率17%～24%，DTX单药可获得约20%的客观缓解率，当联合5-Fu(持续静脉滴注)可获得44%的总有效率，DTX联合顺铂、5-Fu化疗方案则可获得高达51.4%的临床有效率，同时有5.4%的完全病理缓解。鉴于此，多研究中心开始评估DTX联合化疗方案的临床应用价值［11，21］。2006年发表的V325实验研究，对445例进展期胃癌患者进行随机分组，分别接受DCF及FUP化疗方案治疗。结果表明，DCF比FUP方案获得更长无进展生存期(5.6，3.7个月;95%CI)及中位生存期(9.2，8.6 个月，P=0.02)。两年总生存率分别为18%，9%［22］。基于该项研究结果，而且考虑到DCF化疗方案患者依从好，败血症、严重心功能不全事件罕见，其他化疗不良反应在停药后减轻或消失，或通过对症处理后缓解，不影响整体治疗效果。FDA于2006年批准DCF化疗方案作为治疗进展期胃癌的一线方案。而日本学者研究发现，DTX、DDP联合DCS可显著延长患者生存期，减少转移，降低肿瘤分期［23］。而 KIM 等［24］对数据进行分析总结后发现，应用包含DTX的新辅助化疗方案对胃癌患者化疗可显著减少死亡风险(HR=0.71，95%CI0.56～0.90，P=0.004)。同时有学者进行深入研究并筛查肿瘤相关系列基因后发现，胃癌患者肿瘤组织的BRCA1基因mRNA表达水平可作为包含DTX化疗方案的敏感性依据，高表达与低表达BRCA1的患者化疗生存期分别为24.9和9.5个月，因此作为判断患者是否可从该化疗方案中获益的依据。此研究结果为制定个体化疗方案提供了基础研究的依据。

FOLFOX方案:目前FOLFOX方案在国内外应用最为广泛，该方案联合OXA及CF/5-Fu早期用于结直肠癌的治疗，后发现该方案对胃癌疗效佳，且和传统化疗药物及紫杉醇类药物无交叉耐药性。目前常用的组合有7种，方便个体化方案的选择。目前进展期胃癌的FOLFOX方案有 FOLFOX2～10方案，主要FOLFOX4、FOLFOX6以及 FOLFOX7三种应用最多。FOLFOX方案治疗进展期胃癌效果好，其有效率可达42.5% ～55.2%;不良反应少而轻，主要为感觉神经毒性，以OXA为主，冷刺激可加重。PERSIANI等研究发现，该方案的相关副作用多不严重，不影响进一步治疗。CHEN等对19例患者进行FOLFOX6方案化疗，4例(21.1%)发生进展，6 例(31.6%)部分缓解，9 例(47.4%)病情稳定，有15 例(78.9%)可实现R0切除。有文献报道，常规手术组与化疗组根治率分别为52.5%和77.5%，两组手术切除率分别为75.0%和92.5%，这些研究结果都显示，FOLFOX方案治疗进展期胃癌有一定的优越性［25］。

XELOX方案:卡培他滨属氟尿嘧啶类细胞毒性制剂，对肿瘤细胞具有选择性活性，口服后以原型药物经肠入肝脏，生成5＇-DFUR，在肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶催化下转化为5-Fu。有学者将卡培他滨与其他化疗药物联合应用于治疗结直肠癌、胃癌和食管癌，而且多项研究已证实，XELOX方案在治疗消化道肿瘤方面疗效多优于FOLFOX4、6方案，特别是PFS、OS以及ORR这些指标均不劣于FOLFOX方案［26］。

有两项Ⅲ期试验REAL-2对卡培他滨治疗胃癌的有效性和安全性进行比较［27］。结果显示，卡培他滨与奥沙利铂疗效分别优于5-Fu、顺铂，表明卡培他滨+奥沙利铂的联合方案可作为进展期及晚期胃癌一线化疗方案。PARK等对54例进展期胃癌患者直接采用XELOX方案进行治疗，CR3例，PR31例，总体效果较好(RR63%)，其他学者也取得类似的研究结果，表明该方案安全有效，并且适用于门诊治疗和老年患者的治疗。另外有研究安全性数据表明，XELOX方案不良事件谱与 FOLFOX方案相似，但发生率有所差异。XELOX方案在胃肠道的不良反应发生率偏高，FOLFOX-4方案所致骨髓抑制及白细胞减少性发热发生率更高。

随着新药的研发，胃癌围手术期化疗方案逐渐增多，虽然各方案都有一定的疗效，但对于个体化的方案选择尚无统一的标准，故仍需大量临床研究，为今后制定个体化围手术期化疗标准创造基础条件。

3 围手术期化疗的临床应用与疗效评价

从单药到多药联合治疗，化疗用药方案也在不断更新［6］。围手术期化疗主要目标人群是局部进展期Ⅱ、Ⅲ期以及部分Ⅳ期胃癌、且术前相关检查均证实无远处转移、无手术及化疗禁忌证者。通过NCT缩小肿瘤体积，减少组织粘连，降低病理分期，增加手术切除率，提高患者生存率。NCT可以杀伤游离癌细胞，缩小淋巴结转移灶，减少血行转移、种植转移，缓解临床症状，为手术以及术后的进一步化疗创造条件。同时，相对于术后化疗来说，胃癌围手术期化疗还可抑制增生刺激因子的产生，减慢转移灶的生长，且化疗药物能发挥更大的作用［28-30］。另外化疗药物引起骨髓抑制增加手术及术后恢复难度，同时术前化疗推迟手术时间，延长住院时间、增加住院费用，增加患者负担，另一方面，围手术期化疗会失去对耐药胃癌的局部病灶控制，延误最佳治疗时机［31］。

目前对于是否该行围手术期化疗、围手术期化疗维持时间以及疗效评价还有争议，尚缺乏相应的规范准则［14-16］。目前认为，围手术期化疗多选用联合化疗方案，以6～8周为一个周期，一般进行1～3个疗程为佳，但应根据病情酌情选择［17，23］。选择手术时机是围手术期化疗的难点与要点，从停止化疗到接受手术的时间间隔不宜过长，一般以2～3周为佳。此时化疗效果较好，并发症较少［15，26］。

NAPIERALSKI等［32］发现，通过检测相关基因可预测患者对化疗药物的反应、预后，但这类解决办法尚未达成共识，需要大量的研究来完善。而NCT的维持时间对经验与对疾病的整体把握要求更高，考虑的因素也更多，必须结合患者的个体情况、影像学变化、对围手术期化疗的耐受情况综合判断。而围手术期化疗后评价方法可通过增强CT、上消化道造影等传统方法进行形态学评价，通过一些新方法如PET及分子生物学方法进行综合、整体的疗效评价。有研究报道［18］FDG-PET是目前认为相对可靠的预测方法，对疾病早期改变相对于传统的影像学检查更为敏感，目前在肺癌、淋巴瘤及食道癌、结肠癌应用较多，在胃癌应用方面尚存在争议［33］。有学者通过对胃食管交界癌2周的诱导化疗，标准化摄取值(standard uptake value，SUV)降低＞35%，显示胃食管交界癌对化疗敏感，该指标有明显意义。而最近的一些研究显示18FDG-PET可以作为胃癌诱导化疗预后以及胃癌术后复发预测的特异性指标，而且在检测淋巴结转移的敏感性、特异性以及阳性预测值分别为60%，85%和80%［34-35］。这些研究提示，FDG-PET可能成为胃癌病情变化的特异性指标，为学者判断病情变化、治疗应用提供更加客观而有操作性的指标［18］。

此外，通过高通量筛选出特异性高表达或低表达的特定基因，如肿瘤细胞TYMS、DPYD高表达、OPRT低水平表达的患者对化疗反应性差，同时发现在MTHFR的677位C＞T碱基发生替换的患者对化疗敏感性增加［36］。目前有研究发现热休克蛋白90(hot shock protein 90，HSP90)的表达与患者的无复发生存率(relapse free survival，RFS)和OS有明显相关性，可以作为一个独立的预测进展期胃癌预后的关键因素。而且研究结果表明，HSP90可能在胃癌的侵袭、转移和预后中起到重要作用，并可能作为一个潜在的特定的预后预测检测项目［37］。

4 展望

目前，胃癌围手术期化疗的研究仍然不够，围手术期化疗的应用仍有分歧。新的化疗药物已经显示出良好前景，并正在进行各期临床试验的验证，但由于缺少标准化疗效的统一评分系统，各研究项目间缺乏可比性。另外，目前尚缺乏对于个体化治疗敏感性的预测工具，而且对化疗耐药患者应该如何进行科学而规范的治疗，值得深入研究。未来临床研究的另一主要目标是找到可判断预后的指标，从而制定个体化围手术期化疗方案。

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