陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司，430205)

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治疗2型糖尿病新药
——恩格列净(empagliflozin)

陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司，430205)

恩格列净(empagliflozin)由美国礼来公司和德国勃林格殷格翰公司合作研发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制药，用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制，对二甲双胍耐受性差、靠调节饮食与锻炼不能有效控制血糖的成年患者，可单药治疗或与其他降血糖药物联合用药。该文对恩格列净的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

恩格列净；糖尿病，2型；钠-葡萄糖共转运蛋白

Empagliflozin，暂译名恩格列净，异名为艾帕列净、艾格列净、依帕列净和恩格列嗪等，中文化学名：(1S)-1，5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。由美国礼来公司和德国勃林格殷格翰制药公司合作研发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制药。SGLT 2抑制药是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得美国食品药品管理局(FDA)的批准，是FDA继2013年3月29日批准强生制药公司的卡格列净(canagliflozin，Invokana®)和2014年1月8日批准阿斯利康公司的达格列净(dapagliflozin，Farxiga®)之后，第3个具有抑制SGLT 2新作用机制的治疗糖尿病新药。制剂为薄膜包衣片剂10和25 mg，商品名：Jardiance®[1-4]。

1 非临床毒理学

1.1 致癌 对CD-1小鼠和Wistar大鼠进行为期2年的致癌作用研究，雌性大鼠分别给予100，300或700 mg·d-1·kg-1(后者是临床最大服用量25 mg 72倍的药物接触量)，恩格列净不增加肿瘤发生率；雄性大鼠给予700 mg·d-1·kg-1或临床用量25 mg约42倍时，观察到肠系膜淋巴结血管瘤显著增加。雌性小鼠分别给予100，300或1 000 mg·d-1·kg-1(后者是临床最大服用量25 mg 62倍的药物接触量)，也不增加肿瘤的发生率；雄性小鼠给予1 000 mg·d-1·kg-1，相当于临床服用量25 mg约45倍的药物接触量，观察到肾小管腺瘤和癌变。

1.2 致突变 体外Ames细菌致突变试验，无论是否有代谢激活，恩格列净均为阴性。体外L5178Y tk+/-小鼠淋巴瘤细胞实验和大鼠体内微核实验也无致染色体畸变。

1.3 生殖毒性 在大鼠和兔胚胎-胎仔发育研究中，给予300 mg·d-1·kg-1，分别接近最大临床剂量25 mg约48倍和128倍的药物接触量，没有观察到有致畸胎作用。更高的剂量对母体有毒性反应；给予大鼠700 mg·d-1·kg-1，相当于临床最大剂量25 mg的154倍的药物接触量，使胎仔的肢体骨骼畸形增加。给予兔700 mg·d-1·kg-1，相当于临床最大剂量25 mg 139倍的药物接触量，母体和胎仔有毒性反应。对妊娠大鼠围产期发育的研究，在妊娠第6天至哺乳第20天(断奶)，给予100 mg·d-1·kg-1，相当于临床最大剂量25 mg 16倍的药物接触量，对母体无毒性。给予≥30 mg·d-1·kg-1，相当于临床最大剂量25 mg 4倍的药物接触量，观察到子代体质量减轻。雄性或雌性大鼠给予高达700 mg·d-1·kg-1(相当于临床服用量25 mg接近155倍的药物接触量)，对大鼠的交配、生育或早期胚胎发育无明显影响。

2 临床药理毒理学

2.1 作用机制 SGLT 2负责从肾小球滤液再吸收葡萄糖返回循环的的主要转运蛋白。 恩格列净是SGLT 2抑制药。通过抑制SGLT 2，减少肾过滤葡萄糖的再吸收和降低肾葡萄糖的阈值，从而增加尿中葡萄糖的排泄。

2.2 药效学

2.2.1 尿糖排泄 2型糖尿病患者服用恩格列净后，尿糖排泄量立即增加，10或25 mg，po，qd，为期4周，1个月后，尿糖排泄量平均分别为64和78 g·d-1。

2.2.2 尿量 为期5 d的研究，给予恩格列净25 mg，qd，平均24 h尿量增加，第1天从基线增加341 mL，第5天增加135 mL。

2.2.3 心脏电生理 一项随机、安慰药对照、阳性对照药的交叉研究，30例健康受试者单次口服恩格列净25或200 mg(8倍最大剂量)、莫西沙星或安慰药。两种剂量恩格列净对心脏电生理没有增加。

2.3 药动学

2.3.1 吸收 健康受试者和2型糖尿病患者的药动学特点没有临床相关差异。口服1.5 h后达到峰浓度(Cmax)。其后，血药浓度以两室模式下降：一室快速分布相，另一室为相对缓慢的终末相。分别口服10或25 mg，qd，稳态Cmax分别为259和687 nmol·L-1；血药浓度-时间曲线下面积(AUC)为1 870 nmol·h·L-1和4 740 nmol·h·L-1。在治疗剂量范围内全身接触药物量的增加与剂量成正比。单次服药与稳态的药动学参数相似，提示药动学相对于时间呈线性关系。摄入高脂和高热餐后，口服恩格列净25 mg，体内接触药物量稍微减低；与空腹服药比较，AUC减少约16%，Cmax降低约37%。食物对药物药动学影响临床相关性甚微，不考虑是否进食时服药。

2.3.2 代谢 在人血浆中未检测到恩格列净主要的代谢产物，最多的3个代谢物是葡萄糖醛酸结合物(2-O-，3-O-，6 -O-葡萄糖醛酸苷)。各个代谢物的全身接触量小于药物总相关物质的10%。体外研究表明，在人血浆主要代谢途径是被尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT2B7、UGT1A8和UGT1A9葡萄糖醛酸化。

2.3.3 排泄 恩格列净的表观终末消除半衰期约12.4 h，表观口服清除率约10.6 L·h-1，qd，药物的蓄积率为22%，健康受试者口服14C-恩格列净溶液，约95.6%放射性药物相关物质在大便(41.2%)或尿(54.4%)中排泄。大便回收的放射性大多数物是未变化的原药，而尿中的放射性物约半数是未变化原形药。

2.4 群体药动学

2.4.1 妊娠 妊娠类别属C类，未对孕妇进行足够充分的对照研究。孕期服恩格列净应权衡利弊，考虑对胎儿潜在的风险。根据动物实验研究的结果，恩格列净可能会影响肾发育和成熟。恩格列净能通过大鼠胎盘到达胎仔组织。妊娠期间，特别是在第二和第三个季度，应考虑其他适当药物替代治疗。

2.4.2 哺乳期授乳 尚不清楚恩格列净是否排泄到人乳汁中。大鼠哺乳期的乳汁中药物浓度比血药浓度高5倍。人类肾成熟发生在子宫内和出生后前2年，此时给婴儿授乳，可能对肾脏发育存在风险；许多药物均能排泄到人乳汁中，对婴儿有潜在的严重不良反应，是否停止授乳或暂停服药，应权衡对哺乳期母亲的重要性。

2.4.3 老年患者 不必根据年龄调整剂量。临床研究服用恩格列净≥65岁老年患者共有2 721例(32%)，≥75岁有491例(6%)，肾受损的老年患者药物的疗效可能降低。一项≥75岁老年患者服用恩格列净10，25 mg和安慰药的对照试验研究表明，其血容量不足相关不良反应的发生风险分别增加2.3%，4.4%和2.1%；另一项对照试验研究，服用恩格列净10，25 mg和安慰药出现尿道感染的风险增加，分别为10.5%，15.7%和15.1%。

2.4.4 肾功能损伤 一项试验研究评价有轻度和中度肾受损患者对恩格列净的疗效和安全性。195例患者肾小球滤过率(eGFR)为60～90 mL·(1.73 m2)-1·min-1，91例患者的eGFR为45～60 mL·(1.73 m2)-1·min-1和97例患者eGFR为30～45 mL·(1.73 m2)-1·min-1。这些患者给予恩格列净25 mg治疗，其葡萄糖降低的效益减低，且存在肾功能损伤的风险，增加血容量不足和尿道感染相关不良反应。尚未对有严重肾受损或接受透析患者进行疗效和安全性评价。

3 临床研究

恩格列净曾作为单药治疗或与二甲双胍、磺脲类、吡格列酮和胰岛素等联用治疗2型糖尿的临床试验研究，并与安慰药和阳性对照药比较减低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)的疗效。

3.1 单药治疗 一项双盲、安慰药对照临床试验研究，共纳入2型糖尿病患者986例，评价恩格列净单药治疗的疗效和安全性。对于未曾治疗过、血糖控制不佳的2型糖尿病患者先进入2周的开放性安慰药对照的磨合期(run-in)临床试验。在磨合期结束时，患者仍然血糖控制不佳或糖化血红蛋白(HbA1c)为7%～10%，随机分配至安慰药组、恩格列净10 mg组、25 mg组或参比药对比组。在24周治疗期，恩格列净10组或25 mg组，qd；与安慰药比较，对HbA1c、空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)和体质量进行统计数据分析。以下几组临床试验均采用相同的模式和统计方法进行比较。在24周时，恩格列净10 mg组(n=224)，按末次观测值结转法(LOCF)计算修饰意向治疗人群的丢失率为9.4%，可统计数203例，其HbA1c基线均数=7.9%，用方差分析(ANOVA)计算，从基线变化校正后的均数=-0.7%，与安慰药差异的校正均数=-0.7%，97.5%置信区间(CI)=-0.9%～-0.6%；实现HbA1c<7%例数72例(35.5%)；FPG(n=223)，基线均数为8.5 mmol·L-1，校正后基线变化均数为-1.1 mmol·L-1，与安慰药校正后的差异均数为-1.7 mmol·L-1，95%CI=-2.1～-1.4 mmol·L-1；体质量基线均数为78 kg，基线变化校正后的均数为-2.8 kg，与安慰药校正后差异的均数为-2.5 kg，95%CI=-3.1～-1.9 kg。恩格列净25 mg组(n=223)，经修饰的意向治疗人群丢失率为9.4%，可统计数203例，HbA1c基线均数=7.9%，校正后基线变化的均数为-0.8%，与安慰药校正后差异的均数=-0.9%，97.5%CI=-1.0%～-0.7%；实现HbA1c<7%患者数88例(43.3%)；FPG(n=223)，基线均数为8.5 mmol·L-1，基线变化校正后均数为-1.4 mmol·L-1，与安慰药校正后的差异均数为-2.0 mmol·L-1，95%CI=-2.3～-1.7 mmol·L-1；体质量基线均数为78 kg，基线变化校正后的均数为-2.8 kg，与安慰药校正后差异的均数为-3.2 kg，95%CI=-3.4～-2.2 kg。安慰药组(n=228)，经修饰的意向治疗人群丢失率为30.7%，可统计数158例，HbA1c基线均数=7.9%，基线变化校正后均数=1.0%，实现HbA1c<7%患者数25例(15.8%)；FPG(n=226)，基线均数为8.6 mmol·L-1，基线变化校正后差异的均数为0.7 mmol·L-1；体质量基线均数为78 kg，基线校正后变化的均数为-0.4 kg。

3.2 联合治疗

3.2.1 与二甲双胍联用 纳入2型糖尿病患者637例进行双盲、安慰药对照研究，评价与二甲双胍联用的疗效和安全性。为期2周磨合期，口服二甲双胍≥1 500 mg的开放性和安慰药对照试验。其后，随机分配至安慰药组、恩格列净10组或25 mg组，上述3组均加服二甲双胍。结果：在24周时，恩格列净10 mg组(n=217)，经修饰的意向治疗人群丢失率为9.7%，可统计196例，HbA1c基线均数=7.9%，基线变化校正后的均数=-0.8%，与安慰药差异的校正均数=-0.6%，95%CI=-0.8%～-0.5%；实现HbA1c<7%患者数74例(37.7%)；FPG(n=213)；基线均数为8.6 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为-1.1 mmol·L-1，与安慰药差异校正后的均数为-1.4 mmol·L-1；体质量基线均数为82 kg，基线变化校正后的均数为-2.5 kg，与安慰药差异校正后的均数为-2.0 kg，95%CI=-2.6～-1.4 kg。恩格列净25 mg组(n=213)，经修饰的意向治疗人群丢失率为14.1%，可统计数183例，HbA1c基线均数=7.9%，基线变化校正后的均数=-0.8%，与安慰药差异的校正均数为-0.6%，95%CI=-0.8%～-0.5%；实现HbA1c<7%患者数74例(40.4%)；FPG(n=213)，基线均数为8.3 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为-1.2 mmol·L-1，与安慰药差异校正后的均数为-1.6 mmol·L-1；体质量基线均数为82 kg，基线变化校正后的均数为-2.9 kg，与安慰药差异校正后的均数为-2.5 kg，95%CI=-3.1～-1.9 kg。安慰药(n=207)，经修饰的意向治疗人群丢失率为24.6%，可统计数156例，HbA1c基线均数=7.9%，基线变化校正后的均数为-0.1%，实现HbA1c<7%的患者数23例(14.7%)；FPG(n=207)，基线均数为8.7 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为0.3 mmol·L-1；体质量基线均数为80 kg，基线校正后变化的均数为-0.5 kg。在24周时，恩格列净10 mg组联用二甲双胍组的收缩压，与安慰药组校正值比较降低4.1 mmHg，P<0.01)；25 mg联用组降低4.8 mmHg，均差异有统计学意义(P<0.01)。

3.2.2 与二甲双胍和磺脲类药物联用 纳入2型糖尿病患者666例进行双盲、安慰药对照研究，评价与二甲双胍加磺脲类药物(SU)联用的疗效和安全性。2周磨合期，po，二甲双胍≥1 500 mg+SU的开放性、安慰药对照试验。其后，随机分配至安慰药组、恩格列净10 mg组或25 mg组，上述3组均加服二甲双胍。结果：在24周时，恩格列净10 mg+二甲双胍+SU组(n=225)，经修饰的意向治疗人群丢失率为17.8%，可统计患者152例，HbA1c基线均数=8.1%，基线变化校正后的均数=-0.8%，与安慰药差异的校正均数=-0.6%，95%CI=-0.8%～-0.5%；实现HbA1c<7%的患者55例(36.2%)；FPG(n=225)；基线均数为8.4 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为-1.3 mmol·L-1，与安慰药差异校正后的均数=-1.6 mmol·L-1；体质量基线均数为77 kg，基线变化校正后的均数为-2.9 kg，与安慰药差异校正后的均数为-2.4 kg，95%CI=-3.0～-1.8 kg。恩格列净25 mg+二甲双胍组+SU组(n=216)，经修饰的意向治疗人群丢失率为16.7%，可统计患者180例，HbA1c基线均数=8.1%，基线变化校正后的均数=-0.8%，与安慰药差异的校正均数=-0.6%，95%CI=-0.7%～-0.4%；实现HbA1c<7%的患者65例(36.1%)；FPG(n=215)，基线均数为8.7 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为-1.3 mmol·L-1，与安慰药差异校正后的均数-1.6 mmol·L-1；体质量基线均数为78 kg，基线变化校正后的均数为-3.2 kg，与安慰药差异校正后的均数为-2.7 kg，95%CI=-3.3～-2.1 kg。安慰药(n=225)，经修饰的意向治疗人群丢失率为25.3%，可统计患者168例，HbA1c基线均数=8.2%，基线变化校正后的均数为-0.2%，实现HbA1c<7%患者20例(11.9%)；FPG(n=224)；基线均数为8.4 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为0.3 mmol·L-1；体质量基线均数为76 kg，基线校正后变化的均数为-0.5 kg。

3.2.3 与吡格列酮联用 纳入2型糖尿病患者498例进行非劣效性、双盲、安慰药对照研究，评价恩格列净与吡格列酮，加或不加二甲双胍的疗效和安全性。血糖控制不佳的2型糖尿病患者，服用二甲双胍剂量≥1 500 mg和吡格列酮≥30 mg，qd。2周开放性安慰药的磨合期。血糖仍然控制不佳和HbA1c 7%～10%的患者随机分配至安慰药组，恩格列净10 mg组或25 mg组，3组均加服吡格列酮。结果：在24周时，恩格列净10 mg组(n=165)，经修饰意向治疗人群的丢失率为10.9%，可统计患者147例，HbA1c基线均数=8.1%，基线变化校正后的均数=-0.9%，与安慰药差异的校正均数=-0.5%，95%CI=-0.7%～-0.3%；实现HbA1c<7%患者36例(24.5%)；FPG(n=163)，基线均数为8.4 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为-0.9 mmol·L-1，与安慰药差异校正后的均数-1.3 mmol·L-1，95%CI=-1.8～0.8 mmol·L-1；体质量基线均数为78 kg，基线变化校正后的均数为-2.0 kg，与安慰药差异校正后的均数为-2.6 kg，95%CI=-3.4～-1.8 kg。恩格列净25 mg组(n=168)，经修饰的意向治疗人群丢失率为8.3%，可统计患者154例，HbA1c基线均数=8.1%，基线变化校正后的均数=-0.7%，与安慰药差异的校正均数=-0.6%，95%CI=-0.8%～-0.4%；实现HbA1c<7%患者48例(31.2%)；FPG(n=154)，基线均数为8.4 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为-1.2 mmol·L-1，与安慰药差异校正后的均数-1.5 mol·L-1，95%CI=-2.0～1.1 mol·L-1；体质量基线均数为79 kg，基线变化校正后的均数为-1.8 kg，与安慰药差异校正后的均数为-2.4 kg，95%CI=-3.2～-1.6 kg。安慰药(n=165)，经修饰的意向治疗人群丢失率为20.6%，可统计患者131例，HbA1c基线均数=8.2%，基线变化校正后的均数为-0.1%，实现HbA1c<7%患者12例(9.2%)；FPG(n=224)，基线均数为8.4 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为-3.9 mmol·L-1；体质量基线均数为78 kg，基线校正后变化的均数为-0.6 kg。在24周时，与安慰药校正值比较，10 mg组的收缩压降低4.1 mmHg；25 mg组降低4.8 mmHg，两组均差异有统计学意义(均P<0.01)。

3.2.4 与胰岛素联用 纳入对胰岛素或胰岛素合用降糖药控制不佳的2型糖尿病患者494例，进行双盲、安慰药对照研究，评价恩格列净联用胰岛素治疗超过78周的疗效。在2周的磨合期，给予基础胰岛素(如甘精胰岛素、地特胰岛素或低精锌胰岛素)，有或无二甲双胍和(或)磺脲类背景治疗。其后，随机分配至恩格列净10 mg组、恩格列净25 mg组和安慰药组，3组均联用胰岛素，剂量分别为45，48和48 U；累计用药78周，前18周，胰岛素为固定剂量，后60周剂量可调整。结果：在18周及78周时，恩格列净10 mg组(n=159)，经修饰意向治疗人群在18周及78周的丢失率分别为21.3%和32.5%，治疗人群可统计患者分别125和97例，HbA1c基线均数=8.3%，基线变化校正后的均数分别为-0.6%和-0.4%，与安慰药差异的校正均数分别为-0.6%和-0.5%，97.5%CI分别为-0.8%～-0.4%和-0.7%～-0.3%；实现HbA1c<7%的患者分别为18.0%和12.0%；FPG(n=169)，基线均数为7.7 mmol·L-1，基线变化校正后的标准误差(SE)均数分别为-1.0和-0.6 mmol·L-1，SE均为-1.8 mmol·L-1，与安慰药差异校正后的均数分别为-1.6和0.7 mmol·L-1，95%CI分别为-2.1～1.1 mmol·L-1和-1.2～0.2 mmol·L-1；体质量基线均数为92 kg，基线变化校正后的均数分别为-1.8和-2.4 kg，与安慰药差异校正后的均数分别为-1.7 kg和-3.0 kg，95%CI分别为 -3.0～-0.5 kg和-4.4～-1.7 kg。25 mg组(n=155)，经修饰意向治疗人群在18周及78周的丢失率分别为30.3%和38.1%，此组可统计患者分别为108和96例，HbA1c基线均数=8.3%，基线变化校正后的均数分别为-0.7%和-0.6%，与安慰药的差异的校正均数为-0.7%，97.5%CI-0.9%～-0.5%；实现HbA1c<7%的患者比例分别为19.5%和17.5%；FPG(n=155)，基线均数为8.1 mmol·L-1，基线变化校正后的SE均数为-0.2 mmol·L-1，与安慰药差异校正后的均数分别为-1.6和-1.7 mol·L-1，95%CI分别为 =-2.1～-1.1和-1.5～-0.5 mol·L-1；体质量基线均数为90 kg，基线变化校正后的均数分别为-1.4和-2.4 kg，与安慰药差异校正后的均数分别为-1.3 kg和-3.0 kg，95%CI分别为 -2.5～-0.0 kg和-4.4～-1.6 kg。安慰药(n=170)，经修饰的意向治疗在18周及78周的丢失率分别为21.8%和42.4%，此组可统计的患者分别为133和98例，HbA1c基线均数=8.2%，基线变化校正后的均数分别为0%和0.1%；实现HbA1c<7%的患者比例分别为5.5%和6.7%；FPG(n=170)，基线均数为7.9 mmol·L-1，基线变化校正后的标准误差(SE)均数分别为-0.6和-0.2 mmol·L-1，SE均为-0.2 mmol·L-1；体质量基线均数为90 kg，校正后的均数分别为-0.1和-0.7 kg。恩格列净10 mg组在78周空腹血糖与对照组比较，P=0.004 9；在18周，两个用药组的体质量与安慰药组比较，基线变化校正后的均数P值分别为0.005 2和0.046 3，均差异有统计学意义。

3.3 与阳性对照药对比试验 一项双盲与阳性对照药格列美脲联用二甲双胍的临床对比试验研究，纳入2型糖尿病患者1 545例，经单用二甲双胍治疗血糖控制不佳和HbA1c 7%～10%的患者中评价恩格列净联用二甲双胍的疗效。2周磨合期后，随机分配至恩格列净25 mg联用二甲双胍(简称治疗组)或格列美脲联用二甲双胍(简称阳性药组)。在52周时，两组疗效差别排除预先指定的非劣效性界限0.3%。格列美脲，qd，剂量均数为2.7 mg和美国批准的最大剂量为8 mg。结果：治疗组(n=765)，经修饰意向治疗人群的丢失率为15.3%，可统计患者648例，HbA1c基线均数7.9%，基线变化校正后的均数=-0.7%，与阳性药组差异校正后的均数=-0.07%，97.5%CI=-0.15%～-0.01%；FPG(n=764)，基线均数为8.3 mmol·L-1，基线变化校正后的均数为-1.1 mmol·L-1；体质量基线均数为82.5 kg，基线变化校正后的均数为-3.9 kg，与阳性药组校正后差异的均数为-5.9 kg，95%CI=-6.3～-5.5 kg。阳性药组(n=780)，经修饰意向治疗人群的丢失率为21.9%，可统计患者609例，HbA1c基线均数7.9%，基线变化校正后的均数=-0.7%。FPG(n=779)，基线均数为8.3 mmol·L-1，从基线变化校正后的均数为-0.5 mmol·L-1；体质量基线均数为83 kg，基线校正后变化的均数为-2.0 kg。52周时，治疗组收缩压基线校正后的均数变化为-3.6 mmHg，阳性药组为2.2 mmHg，两组差异有统计学意义(P<0.01)。

4 适应证

恩格列净适用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制，尤其是对仅靠调节饮食结合运动不能有效控制血糖的成年患者。不能用于1型糖尿病及糖尿病酸中毒患者的治疗。

5 剂量和给药方法

5.1 推荐剂量 每天1次，在早晨服用，餐前或餐后均可，患者的耐受性尚可时，可将剂量增加至25 mg；血容量不足的患者，应先改善其血容量，再推荐服药。

5.2 肾功能不全患者应调整剂量 对肾功能不全患者，在开始治疗前后，应定期评估肾功能。若肾小球滤过率(eGFR)<45 mL·(1.73 m2)·min-1，不能服用恩格列净；eGFR≥45 mL·(1.73 m2)·min-1无需调整剂量；eGFR持续地<45 mL·(1.73 m2)·min-1，应终止服药。

6 用药注意事项

6.1 低血压 恩格列净会引起血管内容积收缩，开始治疗后可能出现症状性低血压；尤其是肾功能不全患者、老年人、收缩压低和正在服用利尿药的患者。治疗之前，应评估容积收缩状态，并加以纠正，治疗后，若监测显示低血压的症状和体征，应增加临床监测次数。

6.2 肾功能损伤 恩格列净会增加血清肌酐和减少eGFR，老年患者和有中度肾功能受损患者服药后，会增加肾功能受损的风险。对这些患者应频繁监测肾功能，治疗前后重视肾功能评估。

6.3 联用胰岛素和胰岛素促泌剂出现的低血糖 胰岛素和胰岛素促分泌药会引起低血糖。当恩格列净与胰岛素促泌药(如磺酰脲)或胰岛素联用时，会增加低血糖的危险性。当需要与胰岛素促分泌药或胰岛素联用时，应使用较低剂量的胰岛素促分泌药或胰岛素，以降低恩格列净引起低血糖的风险。

6.4 生殖器真菌感染 恩格列净会增加生殖器真菌感染的风险，有慢性或复发性生殖器真菌感染病史的患者更容易患上真菌性生殖器感染，应加强监测和进行治疗。

6.5 尿路感染 恩格列净有增加尿道感染的风险，应重视监测和治疗。

6.6 增加低密度脂蛋白胆固醇 恩格列净可能发生低密度脂蛋白胆固醇升高，需监测和适当治疗。

7 不良反应

在一项单独用药和4项联合用药与安慰药对照的临床试验，用药组累计纳入1 976例，平均接触药物的时间约为23周，qd。累计纳入2 971例患者，其中，恩格列净10 mg组 999例、25 mg组 977例和安慰药组995例，发生率≥2%不良反应(不包括低血糖)，安慰药组、10 mg组和25 mg组按顺序列举：尿道感染(包括症状性菌尿症和膀胱炎)分别为7.6%，9.3%和7.6%；女性生殖器真菌感染分别为1.5%，5.4%和6.4%(包括外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴炎、外阴阴道念珠菌病、生殖道感染、生殖器念珠菌病、生殖道真菌感染、泌尿生殖道感染、外阴阴道炎、宫颈炎、泌尿生殖道真菌感染和细菌性阴道炎等。其百分率以安慰药组n=481、 10 mg组n=443和25 mg组n=420计算)；上呼吸道感染为3.8%，3.1%和4.0%；增加排尿(包括尿多、尿频和夜尿)为1.0%，3.4%和3.2%；血脂异常为3.4%，3.9%和2.9%；关节痛为2.2%，2.4%和2.3%；男性生殖器真菌感染分别为0.4%，3.1%和1.6%(包括龟头包皮炎、龟头炎、生殖道真菌感染、泌尿生殖道感染、念珠菌性龟头炎、阴囊脓肿和阴茎感染等。其百分率按安慰药组n=514，10 mg组n=556和25 mg组n=557计算)；恶心为1.4%，2.3%和1.1%。

8 知识产权状态与国内外研究进展

德国勃林格殷格翰公司在美国申请3份品种和适应证专利：US7579449、US7687469和US7687469，均已授权，至2025年11月5日期满，相应的4份中国专利CN103030617、CN103467423、CN103435581和CN103450129 尚在实审中，若获得授权，将于2025年3月11日期满；晶型专利US7713938已授权，专利期至2027年4月15日，相应中国专利CN101155794也获得授权，至2028年4月2日期满。勃林格殷格翰公司在中国上海的国际贸易公司于2014年9月1日向国家食品药品监督管理总局申请恩格列净片剂的临床试验批件，四川科伦药物研究院有限公司于2014年9月28日申请临床试验，均在审理中。

[1] FDA Empagliflozin(jardiance) tablets )[EB/OL].2014-08-01.http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/204629s000lbl.204629s000lbl.pdf.

[2] SCHEEN A J.Drug-drug interactions with sodium-glucose cotransporters type 2(SGLT2) inhibitors，new oral glucose-lowering agents for the management of type 2 diabetes mellitus[J].Clin Pharmacokinet，2014，53(4)：295-304.

[3] SCHEEN A J.Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of empagliflozin，a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor[J].Clin Pharmacokinet，2014，53(3)：213-225.

[4] BAKER W L，SMYTH L R，RICHE D M，et al.Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure：A systematic review and meta-analysis[J].J Am Soc Hypertens，2014，8(4)： 262-275.

2014-10-10

2014-11-15

陈本川(1936-)，男，福建厦门人，研究员，从事药物化学、药物信息调研工作。电话：027-81628599-5110，E-mail：chbch36@163.com。

R977.15

A

1004-0781(2015)02-0284-06

DOI 10.3870/yydb.2015.02.043