中药制剂防潮辅料应用概述

2015-12-09王昌利

亚太传统医药 2015年5期

关键词：吸湿性防潮片剂

车蕊，王昌利，王芳，张晨

(陕西中医学院，陕西咸阳 712046)

中药制剂防潮辅料应用概述

车蕊，王昌利*，王芳，张晨

(陕西中医学院，陕西咸阳 712046)

根据近几年的文献资料进行分析总结，就辅料应用于中药制剂防潮方面的研究做一综述，进一步推进防潮辅料在中药研究领域的应用。

吸湿；防潮；药用辅料

中药制剂所含化学成分复杂，无论是生物活性成分如生物碱类、苷类、挥发油、氨基酸等，还是非生物活性成分如糖类、蛋白质、色素、树脂、无机盐等，大都具有很强的吸湿性[1]。吸湿主要是指物质暴露在高湿度环境中，空气中的少量水分结合其表面并克服传质阻力进入药物内部，与制剂中的空有湿位发生物理键合直至平衡的过程[2]。吸湿后可引起中药固体制剂结块、流动性降低、潮解等，进而引起氧化、水解、含量降低或组分间配伍变化，使中药制剂的物理、化学和生物稳定性降低，从而影响制剂的质量和疗效。因此，中药的吸湿性是目前亟待解决的问题。

20世纪70年代以前主要采用包糖衣达到中药防潮[1]，然而这一技术存在诸多问题，如包衣过程复杂、工作量大、耗费时间长，约占总质量30%～50%的蔗糖和滑石粉等辅料对人体健康造成威胁，尤其是糖尿病患者及老年患者，此外糖衣片的稳定性也较差。随着中医药现代化的不断进展，目前人们主要从三个方面解决这一问题：第一个方面是加入辅料改变吸湿性；第二个方面是改变原料药的干燥与制粒方法；第三个方面即应用薄膜包衣、微囊制备等新兴技术。但是，在实际生产中，因制剂的提取和精制工艺不便改动，通常以筛选辅料的种类和用量来降低制剂的吸湿性[3]。通过文献查阅和总结，目前广泛用于改善吸湿性的辅料主要有以下几种。

1 辅料种类

(1)微晶纤维素：广泛应用于药物制剂中，是相对无毒和无刺激性的物质，主要在片剂和胶囊剂中作为稀释剂或粘合剂，另外微晶纤维素还有一定的润滑和崩解性。使用中需注意其与强氧化剂有配伍禁忌。罗世江[4]将微晶纤维素加入黄芪多糖提取物的全浸膏制剂恒温下放置36h，测吸湿率，结果发现：微晶纤维素防潮效果较差，但吸湿后形成的是结晶水，对药物外观形态影响很小，利于药物保质。李小芳等[5]将微晶纤维素与乳糖、甘露醇混合作用于黄芪多糖颗粒，并且应用到人参多糖和柴胡多糖做验证试验，结果表明此法可有效改善多糖吸湿性。

(2)微粉硅胶：广泛用于药剂、化妆品、食品中，可用作气雾剂、乳剂稳定剂、助流剂、助悬剂和增稠剂等。微粉硅胶一般被认为是无毒、无刺激性的辅料。但腹腔和皮下注射可能导致局部组织坏死和肉芽肿，因此不宜用于注射。王秀良等[6]在研究不同辅料及配方对中药喷雾干燥浸膏粉制粒的影响时发现，加入微粉硅胶可以改善浸膏粉的吸湿性，尤其是将其与蔗糖适当比例合用后，既能改善颗粒吸湿性,又能较好克服制粒时易结块、黏附、阻塞筛网、搅拌不均等缺点。范玉玲等[7]在选择辅料改善传统中药生脉饮浸膏粉吸潮的研究时发现，微粉硅胶防潮性能较好，而且粒度越小沙砾感越不明显。微粉硅胶加入量为10%时便可达到很好的防潮效果。

(3)无机盐类(磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙等)：钙盐既可作为一种辅料，也可作为补钙营养品。主要用作片剂和胶囊剂的稀释剂，使用时注意与四环素类抗生素有配伍禁忌。李旸等[8]通过考察不同辅料对吸湿性、流动性、成型性的影响，筛选制备复方山茱萸颗粒的辅料，发现磷酸氢钙的吸湿效果较好，但制成的颗粒流动性差，应与其他辅料合用，在改善吸湿性的同时需改善流动性。

(4)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)：PVP是水不溶性的片剂崩解剂或溶出剂，直接压片和干湿法制粒压片工艺中使用的浓度为2%～5%。采用共蒸发技术，PVP可增加难溶性药物的溶解度。注意PVP在含水量较高的环境中可与某些材料形成分子加和物。张朝绅[9]在做复方山楂颗粒的防潮工艺优选时，发现PVP能明显降低山楂颗粒的吸湿性，并且PVP和碳酸氢钙联合使用，吸湿效果改善更明显，且对总黄酮的含量没有影响。但应该注意的是，PVP本身容易吸潮,使包埋于PVP内的药物分子易形成微小的结晶,从而影响药物的溶出特性。

(5)硬脂酸镁：硬脂酸镁是由不定比例的硬脂酸镁和棕榈酸镁组成的，在胶囊剂和片剂的生产中主要用作润滑剂，使用浓度为0.25%～5.0%。使用时注意其与强酸、强碱、铁盐有配伍禁忌。李锐等[10]在考察不同改性剂对香青兰浸膏粉吸湿性影响的实验中发现:不同用量的硬脂酸镁改性剂均能降低香青兰浸膏粉的吸湿性，7%的硬脂酸镁效果最佳。王玲等[11]在用正交试验优选硬脂酸镁、磷酸氢钙、氧化镁等疏水性辅料作为复方雪莲胶囊防潮辅料时发现最佳工艺是以1.5%硬脂酸镁为辅料制成颗粒。

(6)乳糖：乳糖作为口服胶囊剂和片剂的稀释剂广泛应用于药物制剂，也用于静脉注射剂中，有时还用于冻干产品和婴儿食物配方中。乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应，处方中碱性润滑剂可加速此反应，使用时应注意。彭淑娟等[12]考察乳糖、微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、糊精、倍他环糊精这六种辅料对番泻叶提取物吸湿速度的影响时发现，每种辅料都可以降低番泻叶提取物的平均吸湿速度，但乳糖的效果最好。李奉勤等[13]在考察不同辅料对止嗽颗粒成型性、吸湿性、临界相对湿度的影响时发现6份乳糖与4份喷雾干燥粉组成的最佳处方工艺所制得的颗粒不易吸湿，切成形性与溶解性好，较为稳定。

(7)甘露醇、山梨醇：在制剂工艺中，甘露醇主要作稀释剂用于片剂和胶囊剂，也可用于直接压片工艺。甘露醇颗粒流动性好，可部分改善其他物料流动性。与其他物质合用时含量不可超过25%。山梨醇在药物制剂中广泛用作辅料，可用作保湿剂、增塑剂、甜味剂、片剂和胶囊剂的稀释剂。糖尿病人对山梨醇的耐受性比蔗糖好，因此广泛用于不宜含蔗糖的液体制剂中。赵应红[15]在傣药喉舒含片的制剂处方研究中以可压性、吸湿性、口感为考查指标，从蔗糖、植脂末、甘露醇、乳糖、木糖醇等含片辅料中筛选最佳填充料，发现甘露醇、木糖醇均为较好的填充剂，但是考虑到其成本比较昂贵，没有选用其为填充辅料。

(8)淀粉：淀粉是口服固体制剂的基本辅料，常用作粘合剂、崩解剂及稀释剂，也用作硬胶囊填充时的体积调节剂。淀粉可以食用，无毒、无刺激性，并且和其他药物没有配伍禁忌。孙裕等[16]为了改善小儿感冒颗粒在临床上的使用局限对其处方设计进行改善，最终确定使用可溶性淀粉作为辅料改善吸湿性。有研究[17-19]对消炎宁胶囊进行吸湿性改性，最终结果都显示淀粉具有很好的防潮作用。

(9)乙基纤维素：乙基纤维素广泛用于口服和外用制剂中，口服制剂中主要用作片剂和颗粒的疏水性包衣材料。注意其不能与石蜡合用。赵立杰等[20]在制备苦参总碱的防潮产品时发现，乙基纤维素有很好的防潮性能，且加入后容易制粒、混合均匀、容易干燥。宗莉等[21]用二元载体固体分散技术制备尼索地平固体分散体，结果表明乙基纤维素能降低载体吸湿性，且可以调节溶出速率。

(10)倍他环糊精、糊精：倍他环糊精口服无毒，主要应用于片剂和胶囊剂的处方。糊精可用作片剂和胶囊剂的稀释剂。此外，由于糊精的低电解质含量以及不含乳糖和蔗糖，可作为特殊人群的糖源。李玉萍等[22]用倍他环糊精包合消炎宁颗粒剂，可使吸湿率下降29.4%，但是倍他环糊精成本价格偏贵，可以与糊精、淀粉合用。伍小燕等[23]将糊精以1∶3的比例混入浸膏粉中可将其吸湿性降低至5.01%。

(11)羟丙基甲基纤维素(HPMc)：在口服制剂中，羟丙基甲基纤维素主要作为片剂粘合剂、薄膜包衣材料和缓释片剂的骨架材料。作湿法制粒片剂粘合剂时使用浓度为2%，作干法制粒片剂粘合剂时使用浓度为5%。使用时注意不能和一些氧化剂配伍。王小明等[24]将羟丙基甲基纤维素加入盐酸雷尼替丁中，使得新的盐酸雷尼替丁胶囊吸湿性降低40%～50%，并且各项指标符合质量标准。

2 结语

防潮辅料大都是水溶性的，根据elder假说：水溶性药物混合物的临界相对湿度(CRH)值约等于各成分CRH值的乘积，因此在制剂过程中应加入CRH值大的辅料，有利于降低中药制剂的吸湿性，CRH值越大，吸湿性越小。但这并不是绝对的，还要根据实际情况决定。在对辅料防潮性能的不断研究中发现，微晶纤维素和磷酸钙盐本身虽然有很强的吸湿性，但其吸湿后形成的是不易扩散的结晶水，对药物的其他成分几乎没有影响，既达到吸湿避免药用成分受潮的目的，延长药物保质期，又不影响药物效果；还有一些辅料如乳糖、淀粉、石蜡等虽然吸湿性低，但他们吸收水分后，药物形态变化较大，改变了药物的外形，不利于长期保质。

有些辅料的吸湿性很强，不利于药物防潮，但可以通过改变辅料与药物的比例，或者与其他辅料配比用作混合辅料，以此来改善防潮效果。还可以通过对辅料进行改性来提高防潮性能。例如壳聚糖虽然具有很好的保湿性能，但不溶于水限制了其应用。吴迪等[25]选择性合成C6-O-羧甲基化的O-羧甲基壳聚糖，在改善其水溶性的同时不影响其保湿型。木糖醇有很强的吸湿性，陈亮等[26]采用聚乙二醇-600对其进行包衣，很好地降低了其吸湿性。

通常辅料的吸湿性是以吸湿等温曲线、吸湿时间曲线、临界相对湿度和吸湿平衡量作为判断指标，但是上述指标各有其表征上的不足。中药固体制剂的吸湿性方面已经引入多个数学模型，常用的有henderson模型、modified-henderson模型、chung-pfost模型、halsey模型、osufn模型、BET模型、GAB模型等。可以以此效仿，通过比较不同湿度下辅料各自的拟合度R2、显著性水平P、方差比F，选择F值最大、P值最小，找出最可行最接近的吸湿百分率随临界相对湿度(CRH)变化的数学模型[27]。数学模型的引入，可为辅料防潮提供重要的理论支持。

[1] 李小娜,郭红霞 ,时银萍.薄膜包衣在中药防潮中的应用[J].中草药，2008,39(10)：1583-1586.

[2] 杨红，李小芳，尹帮龙，等.薄膜包衣技术在中药固体制剂防潮中的应用[J]. 中药与临床，2012,3(1)：56-59.

[3] 何婧灵.防潮辅料在中药固体制剂中的应用研究[D].成都：成都中医药大学，2011.

[4] 罗世江.不同辅料对中药全浸膏制剂防潮效果探讨[J].中国医药导刊，2013,15(6):1087-1088.

[5] 李小芳，何倩灵，向永臣，等.黄芪多糖颗粒防潮辅料的研究[J].中国实验方剂学杂志，2011,17(9):11-14.

[6] 王秀良,向大雄,赵绪元.不同赋形剂及配方对中药喷雾干燥浸膏粉制粒的影响[J].中成药，2002,24(2)：90-92.

[7] 范玉玲,金毅群,李淼,等.防止传统中药生脉软浸膏粉吸潮的研究[J].中成药,2007,29 (8): 1159.

[8] 李旸，杜蓉，陈鹰，等.复方山茱萸胶囊的成型工艺研究[J].中国药师，2012,15(6)：813-815.

[9] 张朝绅，郭晓欢，杨林，等.复方山楂颗粒防潮工艺考察[J].中国药师，2012,15(7)：1042.

[10] 李悦，邢建国，王新春，等.不同改性剂对香青兰浸膏粉吸湿特性的影响[J].中成药，2012，34(3)：468-472.

[11] 王玲，张文文，刘斌.正交试验优选复方雪莲胶囊辅料[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(19):42.

[12] 彭淑娟，王亚静，田慧，等.番泻叶提取物的吸湿性及辅料对其影响的研究[J].中国药房,2012,23(3)：225-227.