贺继刚，严　丹(综述)，王　平，李洪荣(审校)

(云南省第一人民医院心脏大血管外科，昆明 650000)

分子生物学

GATA-4在心肌损伤修复中的作用机制研究进展

贺继刚，严丹(综述)，王平※，李洪荣(审校)

(云南省第一人民医院心脏大血管外科，昆明 650000)

摘要：GATA-4是调控心脏基因表达的重要转录因子，参与了心脏正常发育、功能基因表达和心肌肥大的病理过程。GATA-4在心脏发育的早期起重要作用，抑制胚胎干细胞中GATA-4的表达可阻断胚胎干细胞向心肌细胞分化，增强GATA-4的表达则增加胚胎干细胞向心肌细胞分化。并且GATA-4还具有抗细胞凋亡的作用，GATA-4在心肌肥大期间成体心肌细胞的凋亡过程中具有重要的作用。通过增加促存活基因的表达，可改善细胞的存活。其在心肌损伤修复、缺血性心脏病治疗等方面成为目前研究的热点。

关键词：GTTA-4；心肌细胞分化；分子机制

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)引起的心肌梗死已成为目前世界范围内的头号“杀手”。 虽然目前对冠心病治疗取得了一定的进展，但其仍然是世界十大死亡原因之一，据世界卫生组织统计，2000～2012年，冠心病位居世界人口死亡原因首位[1-2]。采用干细胞治疗心肌梗死已进入临床，但干细胞修复心脏损伤效果仍不确切。而GATA-4是调控心脏基因表达的重要转录因子，参与了心脏正常发育、功能基因表达和心肌肥大的病理过程。当GATA-4被抑制后，心脏发育受阻，引起心脏缺损，细胞向心肌分化受阻[3-5]。GATA-4-/-的细胞可在房间隔缺损或室间隔缺损的心肌及心内膜中检测到[6-8]。在人类先天性心脏病中，GATA-4对心脏瓣膜及间隔的发育及形成具有重要的作用[9-10]。现就GATA-4的构成、分子生物学机制等研究进展予以综述。

1GATA-4的结构、功能

GATA结合蛋白是具有Ⅳ型锌指结构的转录因子。研究表明，在房间隔缺损患者中，特别容易观察到GATA-4的C端锌指结构发生改变；而此区域是DNA连接区，也是协同分子作用的区域，而DNA连接区域的改变也引发了转录活动的下降[11]。脊椎动物有两类GATA结合蛋白，其中，GATA-1/2/3参与造血系统调控；GATA-4/5/6则参与心脏、肠及外胚组织中的基因表达调控。GATA- 4是调控心脏基因表达的重要转录因子，参与了心脏正常发育、功能基因表达和心肌肥大的病理过程。而GATA-4在心脏发育的早期起重要作用，抑制其表达可阻断p19畸胎瘤细胞向心肌细胞分化，强表达则增强心肌分化[12]。通过采取反义策略对GATA-4进行剔除可阻止前体心脏细胞的分化，而利用功能增益方法刺激GATA-4的表达可诱导出现异位收缩的心肌细胞，因此，这也表明GATA-4可介导心肌的分化、增殖和存活[13]。

2GATA-4的作用机制

2.1GATA-4通过NKx2.5促进心肌分化GATA-4能够通过锌指C端和相邻基本域与SMAD(sophila mothers against decapentaplegic)1/4的N端相互作用，利用细胞间的骨形态发生蛋白信号途径协同激活细胞中的NKx2.5的启动子[14]。NKx2.5是一个同源框编码的转录因子[15]。它对心脏及其转导系统的正常发展是必要的[16]。它的突变可导致先天性心脏病、电生理功能的异常和动物模型及人类的死亡[17]。据Zhang等[18]报道，脊椎动物心脏发展来自于中胚层，并且需要早期来自于内胚层诱导信号的分泌；在胚芽发生期，NKx2.5扮演着一个关键的转录因子，并且是从果蝇到人心脏形成的必要的角色；在小鼠模型中，NKx2.5在心脏发育早期表达，且主要表达于咽中胚层第二心脏发生区及内胚层的心脏发育区，如果去除中胚层的NKx2.5，心脏无法发育，但如果重新植入NKx2.5则心脏又可以重新发育。在小鼠，如果剔除NKx2.5基因，则小鼠死于严重的心脏发育缺陷；如果人类的NKx2.5表达不足，则会引起严重的先天性心脏缺陷，包括房间隔缺损、右心室双出口及法洛四联症[19]。在胚胎时期剔除NKx2.5，将导致心功能受损并发生扩张性心肌病[20-21]，表明NKx2.5在人类心脏发育及功能恢复上具有重要作用。NKx2.5在心脏发育早期就已经表达，并且它也可调节其他心脏转录因子的表达，包括内皮素转移酶1、Jarid-2和β联蛋白[22]。而NKx2.5还可通过Lrrc10(富含10个亮氨酸重复序列)基因表达增加心肌分子的表达。Lrrc10是小鼠、斑马鱼和人类的心脏特异性分子，在发育及成体心脏中强烈表达。Lrrc10 在斑马鱼的心脏发育和功能维持上有重要作用，Lrrc10可与心脏中的心肌肌动蛋白相互作用，表明Lrrc10对维持人类心脏的生理及在人类心脏疾病中具有突出作用[23]。GATA因子能够通过两种途径调节骨形态发生蛋白信号途径：通过影响骨形态发生蛋白表达水平；通过和骨形态发生蛋白信号途径下游影响因子相互作用[24-25]。骨形态发生蛋白是生长转化因子超家族成员，是目前调控小鼠胚胎干细胞自我更新和分化的重要控制因子。通过全基因组范围分析骨形态发生蛋白信号通路启动子SMAD1/5和SMAD4，发现它们与大量的发育调节因子有很大的关联，如H3K27三甲基，H3K4三甲基标记的调节因子[25]。

2.2GATA-4通过血清应答因子(serum response factor,SRF)促进心肌细胞分化SRF对心脏中胚层的发育至关重要[26]。SRF结合在血清应答元件靶基因的启动子区域。该蛋白质调节许多早基因的活性(例如c-fos基因)，并由此参与细胞凋亡、细胞生长和细胞分化等细胞周期的调控。这种基因是许多途径下游的靶标，例如，丝裂原活化蛋白激酶通路通过三元复合因子与SRF相互作用。SRF被认为是在胚胎发育过程中非常重要的，因为它促进胚层的形成[27]。在成体哺乳动物，SRF对心肌的生长至关重要。SRF与其他蛋白质(如类固醇激素受体)相互作用可通过调控类固醇促进心肌生长；SRF与其他蛋白质(如心肌素或胞外信号调节激酶1)相互作用也可增强或抑制血管平滑肌基因的表达，对其生长至关重要[28]。SRF能够和GATA-4或NKx2.5协同激活心肌中的心钠素基因和α-肌动蛋白基因[29]。研究表明，GATA-4可与NKx2.5、SRF形成一个复合物，可更加有效激活心脏的基因[30-31]。而SRF也可有效征募NKx2.5和GATA-4，从而激活心脏前体细胞与胚胎干细胞的α-肌动蛋白的启动子，而且此复合物还可增加SRF-DNA结合域的亲和力[31]。GATA-4还可通过和肌细胞增强因子2产生形态结合，激活心房利钠肽的启动子[32]。研究表明，在HeLa细胞和原始心肌细胞中，GATA-4及Tbx5的共同表达可协同激活心房利钠肽的启动子，而这种作用也可在Tbx5与NKx2.5相互作用中观察到[33]。

2.3GATA-4通过核因子激活的T细胞(nuclear factor of activated T-cells，NFAT)促进心肌细胞分化GATA-4锌指的C端及DNA的结合域和NFAT-3相互作用可激活心脏基因促其表达[34]。核因子是转录因子的总称，在调节免疫反应中有重要的作用。NFAT家族中的一个或多个成员表达于免疫系统的大多数细胞。NFAT还参与心肌、骨骼肌以及神经系统的发展。NFAT转录因子家族包括NFAT-1、NFAT-2、NFAT-3、NFAT-4和NFAT-5五个成员。NFAT-1通过钙信号调节NFAT-4，钙信号对NFAT活化至关重要。钙调蛋白是一个公认的钙传感器蛋白，对钙信号转导至关重要，可通过丝氨酸/苏氨酸磷酸酶钙调磷酸酶被激活[35]。通过对NFAT蛋白富含丝氨酸的区域和N端的SP-重复序列迅速脱磷酸化，可激活丝氨酸/苏氨酸磷酸酶钙调磷酸酶，从而导致核定位信号的暴露，使NFAT的构象变化。NFAT蛋白质的构象是与细胞质和激酶相反的。必须抑制NFAT的活性，才能激活激酶(如蛋白激酶A)和糖原合成酶激酶3。NFAT蛋白质的DNA结合能力弱，因此为了有效地结合DNA，NFAT蛋白必须和其他核驻留转录因子合作。NFAT转录因子的重要特性是与其他信号通路(如蛋白激酶C)的钙信号结合和匹配。另外，蛋白激酶C信号途径整合参与组织特异性基因表达的发育过程[36]。

2.4GATA-4通过p300促进心肌细胞分化转录调节因子p300的广泛表达能够和GATA-4直接相互作用，协同激活在纤维网状细胞中的心房利钠肽、α-肌球重链蛋白和β-肌球重链蛋白的启动子[37]。p300是反应结合蛋白家庭的成员，它具有组蛋白乙酰转移酶活性，并作为转录共活化剂和许多DNA结合因子相互作用。最近，HeLa细胞和幼稚心肌细胞体外研究表明，GATA-4和碱性螺旋-环-螺旋转录因子相互作用，形成一个复杂的复合物促进心脏的发育，并且碱性螺旋-环-螺旋转录因子与p300的相互作用对GATA-4和碱性螺旋-环-螺旋转录因子相互作用是必要的；功能协同作用结果表明，p300需要GATA的启动子内的位点而不是碱性螺旋-环-螺旋转录因子内的位点[38]。相对Nkx2.5、NFAT-3、MEF-2和SRF，通过GATA结合蛋白2的C端锌指与GATA-4的N端锌指相互作用，p300可结合任一锌指。因此，p300可作为多亚基蛋白的组装支架，形成特异性复合物，推动心脏发育而赋予更多的特异性[39]。

2.5GATA-4通过YY1促进心肌细胞分化另一个普遍表达的是调节锌指蛋白YY1，其能够激活和抑制转录，也可引起DNA弯曲和染色质重塑[40]。转录调节因子YY1和GATA-4的DNA结合域协同作用能够反式激活在HeLa和非洲绿猴肾细胞中的脑钠肽的启动子[41]。然而，YY1与GATA-4的相互作用是取决于YY1的DNA结合结构域，并且由CBP(CSK-binding protein)/p300的类蛋白质来介导。在非洲爪蟾转基因，泛心肌心脏特异性标志物的肌球蛋白轻链的表达依赖于GATA、SRF和YY1的组合；在体外，GATA-4和SRF可同时结合到肌球蛋白轻链启动子；在外胚层，同时过表达GATA-4和SRF导致该启动子的协同活化；在启动子区的YY1结合位点与SRE位点重叠，导致XMLC2启动子活性弱化，因此GATA-4 与YY1相互作用对心脏发育至关重要[42]。

2.6GATA-4通过FOG-2促进心肌细胞分化在心脏发育时，FOG-2可促进GATA-4的转录活性。FOG-2蛋白N端阻遏结构域和GATA-4不同的结构域相结合可以促进GATA-4转录。FOG-2可以物理性与GATA-4相互作用，而GATA-4也可与p300相互结合，表明FOG-2可与p300竞争结合[43]。GATA-4和FOG-2之间相互作用可激活或抑制GATA-4的启动子，激活或抑制效果的产生依赖心脏启动子和细胞系的不同及在反应体系中是否有p300的存在[44]。p300与FOG-2均可单独与GATA-4相互作用，促进其表达，但如果两者同时存在则会发生相互结合，从而弱化GATA-4的激活。FOG-2可与GATA-4 N端锌指相互作用促进心脏发育[45]。

3GATA-4抗细胞凋亡及机制

有证据表明,GATA-4在心肌肥大期间成体心肌细胞的凋亡过程中具有重要的作用[46]。心肌病是由于心肌细胞肥大、凋亡所引起的。在心肌细胞肥大过程中，抑制GATA-4的表达，可减少核的积累，核内的GATA-4可减少细胞的胞吐分泌作用。通过对GATA-4的磷酸化和外运蛋白1，可使糖原合成酶激酶-3下降，而影响心肌细胞的肥大；通过促存活基因(肝细胞生长因子、内皮素1)可激活依赖分裂原活化抑制剂/细胞外调节蛋白激酶的信号途径，而经由丝氨酸105的磷酸化可增加GATA-4 DNA连接域的活性[46]。而后，抗凋亡基因的表达会增加，因此可改善细胞的存活。与此相反，当心肌细胞发生凋亡时，GATA-4的表达是下降的[47]，表明细胞的凋亡可通过恢复GATA-4的作用而被减弱，GATA-4可调节成体心脏细胞的存活。目前认为影响细胞的凋亡主要有两条途径：通过以胱天蛋白酶8活化为代表的死亡受体通路，如Fas通路；以细胞色素C释放及胱天蛋白酶9活化为代表的线粒体信号通路[48]。而GATA-4是通过哪条途径改善了细胞的凋亡，目前尚不清楚。

4小结

GATA-4是调控心脏基因表达的重要转录因子，其通过多条途径和多种转录因子相互作用，主要是和NKx2.5、SRF、NFAT、p300、YY1相互作用进一步通过分裂原活化抑制剂/细胞外调节蛋白激酶等信号途径共同促进干细胞向心肌细胞分化。并且GATA-4还可以促进促存活基因的表达，因此具有抗细胞凋亡的作用，其在心肌损伤修复、缺血性心脏病治疗等方面成为目前研究的热点。

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Research Progress of Role of GATA-4 in Cardiac Injury RepairHEJi-gang,YANDan，WANGPing,LIHong-rong.(DepartmentofCardiovascularSurgery,YunnanFirstPeople′sHospital,Kunming650000，China)

Abstract:GATA-4 is an important transcription factor.It can regulate cardiac gene expression and is involved in the normal development of the heart,expression of function gene and the pathological process of cardiac hypertrophy.In early heart development,GATA-4 plays an important role.Inhibiting GATA-4 expression can block the differentiation of embryonic stem cells into cardiomyocytes,while enhancing GATA-4 expression can increase myocardial differentiation.In addition,there is considerable evidence that GATA-4 plays an important role in adult cardiomyocyte apoptosis with cardiac hypertrophy.Through increased expression of pro-survival genes,cell survival can be improved.It has become a hot spot in cardiac repair,and treatment of ischemic heart disease.

Key words:GTTA-4; Cardiomyocyte differentiation; Molecular mechanisms

收稿日期：2015-02-09修回日期：2015-04-07编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81460073)；云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项资金(2014FB089)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.001

中图分类号:R379.9

文献标识码:A

文章编号：1006-2084(2015)22-4033-04