汤森 路透

用于多发性骨髓瘤的首个口服蛋白酶体抑制剂Ixazomib

汤森 路透

自武田（Takeda）公司产品硼替佐米（bortezomib，Velcade）于2003年获准上市以来，蛋白酶体抑制剂已成为多发性骨髓瘤治疗的主要用药。武田公司日前又在美国和欧洲递交了同类新药ixazomib的上市申请，使其上市进程更近一步，而该药物可能成为此类药物中的首个口服治疗药物。虽然武田公司非常希望能在2017年5月Velcade专利到期前大力推动ixazomib替代Velcade的进程，以维护其在多发性骨髓瘤治疗市场的地位，但要让医生接受这一新型口服药物，还需要更多临床数据，尤其是一线治疗数据的支持。主要介绍ixazomib用于治疗复发性多发性骨髓瘤以及作为多发性骨髓瘤一线治疗药物的若干临床研究，解析并展望多发性骨髓瘤治疗市场。

ixazomib；蛋白酶体抑制剂；多发性骨髓瘤；口服给药

1 多发性骨髓瘤及其治疗现状

多发性骨髓瘤（MM）是第3大常见血液肿瘤，其每年全球确诊新发患者约114 000例。虽然对MM的治疗取得一定进展，但该例肿瘤患者初次诊断后的5年生存率仍仅为约44%。约有70%的活动性MM患者，由于年龄或合并症等原因，不适用干细胞移植而得依赖药物治疗。

对于不宜接受移植的MM患者，当前常用的一线治疗方案包括武田公司产品Velcade、Celgene公司产品来那度胺（lenalidomide，Revlimid）和沙利度胺，并加用地塞米松或美法仑/强的松。而且，Velcade和Revlimid都可用于治疗复发性/难治型MM患者，而卡非佐米（carfilzomib，Kyprolis）则多被用于抢救治疗。

2 Ixazomib治疗复发性多发性骨髓瘤的临床研究

Ixazomib的新药申请（NDA）于2015年7月提交，是基于一项名为TOURMALINE-MM1的Ⅲ期临床研究数据，其受试者为先前已接受过1～3种疗法治疗的复发性/难治型MM患者。这项涉及722例受试患者的试验评价并比较了在接受Revlimid和地塞米松治疗的基础上分别加用ixazomib（4 mg，每周1次）和安慰剂的安全性与疗效，结果，首个预定的中期分析即达到主要终点指标——无进展生存期（PFS）的预期，但完整的临床数据尚未披露。Ixazomib的长期治疗效果评估也正在进行中。

一项Ⅰ期临床研究的初步数据表明，ixazomib用于平均接受过4种疗法（包括Velcade和Revlimid）但无效的复发性/难治型MM患者，可产生一定疗效。在此试验中，55例反应可评估的受试患者中部分缓解率达15%，病情稳定或更好的受试患者总占比为76%；但有88%的受试患者出现与ixazomib相关的不良反应，且有12%的受试患者出现药物相关的1/2级周围神经病变。

针对33例复发性/难治型MM患者开展的一项Ⅱ期临床研究显示，在整个试验中，接受ixazomib加用或不加用地塞米松治疗的患者中达到部分缓解或更好疗效的占比为34%，其中达到完全缓解和严格意义上完全缓解的受试者各1例；此外，受试者无事件生存期平均为11.5个月，6个月总存活率为93%；有59%和19%的受试者分别出现药物相关的3和4级不良反应，并有8和5例受试者分别出现1和2级周围神经病变，但无受试者死亡。

3 Ixazomib一线治疗多发性骨髓瘤的临床研究

武田公司目前也正在开展多项ixazomib一线用于MM治疗的临床研究，并已于2013年5月启动一项名为TOURMALINE-MM2的Ⅲ期临床研究，该项研究旨在评估ixazomib与Revlimid和地塞米松联用治疗不宜移植的MM患者的效果，其主要终点指标是PFS。来自一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究的阳性结果显示，ixazomib与来那度胺和地塞米松联用治疗新确诊MM患者，总缓解率达90%，完全缓解率达23%，所有受试患者均达到部分缓解或更好；在65例受试患者中，周围神经病变发生率为23%，大多为1级，而皮疹是最常见的3/4级不良反应，发生率为18%。

此外，ixazomib用于维持治疗的早期临床数据也同样令人鼓舞。一项Ⅱ期临床研究即评价了ixazomib用于已接受为期12周ixazomib、来那度胺和地塞米松三联诱导治疗的新确诊MM受试者维持治疗的效果，其间，总共21例受试者均完成了诱导阶段治疗，并继续接受维持治疗。结果，受试者完全缓解率和极佳部分缓解率（VGPR）分别为52%和71%，有48%的受试者在维持治疗期间病情得到进一步改善缓解，而且25～34个月随访后，所有接受ixazomib治疗的患者均存活着。基于Ⅰ/Ⅱ期临床数据，一项名为TOURMALINE-MM3的Ⅲ期临床研究于2014年8月开始，目前仍在进行中，旨在进一步考察ixazomib维持治疗效果，受试者为新诊断并已经诱导治疗和自体干细胞移植的MM患者。而在新确诊但不宜移植的MM患者中进行的另一项Ⅲ期临床研究也于2015年4月启动，并正在进行中，以评价ixazomib维持治疗的安全性和疗效。

4 多发性骨髓瘤治疗市场解析与展望

随着多个新药加盟一线治疗领域，MM治疗市场的竞争日臻加剧。即便如此，由于武田公司产品Velcade率先面市，并已为医生所熟知，因此其在市场的领导地位仍将难以撼动。不过，Velcade在美国的专利将于2017年5月到期，这对其市场前景将会带来实质性改变，但武田公司力争通过可个性化口服给药的ixazomib获批来捍卫其在MM治疗市场的强势地位。

Velcade获批用于MM的一线治疗，是基于一项名为VISTA的Ⅲ期临床研究结果，该项研究对Velcade与美法仑和泼尼松联用治疗MM患者进行了评估。结果，接受此联用疗法的患者其完全缓解率为35%，且5年随访数据显示，受试者中位数总生存期为56.4个月。

2015年2月Revlimid和地塞米松的联用方案被批准用于MM的一线治疗，这使得该联用疗法能用于所有类型的MM患者。此项获批是基于多项Ⅲ期临床研究结果，其中包括名为MM-020的试验，此试验中被评价不宜移植的MM患者在使用了该联用疗法后，其PFS和中位数总存活期分别为25.5个月和58.9个月。

此外，安进（Amgen）公司产品Kyprolis自2012年作为MM三线用药在美国上市后，其临床表现迅速凸显。最新临床数据显示，与Velcade相比，Kyprolis可使受试MM患者的PFS延长2倍，这对Velcade构成极大挑战。而且，安进公司正在积极争取于2016年在美国扩大Kyprolis的标签适应证，以用于MM的一线治疗。

如果与以上3种竞争药物相比，ixazomib在降低周围神经病变发生率和提高肿瘤/血液比等方面有更为显著的改善，那么其市场前景可以看好，且其销售市场还可扩大至对Velcade耐药的MM患者群。不过，ixazomib的主要优势在于其可以低剂量口服给药，并能连续长期服用，同时可使患者维持最佳生活质量。

根据分析师们当前的一致预测，ixazomib的销售额将从2016年的2.04亿美元增至2020年的17亿美元。由于预计Velcade的全球销售额将从目前的30.7亿美元降至2020年的12.5亿美元，即下降约20亿美元，武田公司将进一步从临床疗效和用药方便等入手，促进人们对ixazomib的接受程度，拓展其在骨髓瘤治疗市场其他领域的地位。此外，ixazomib还将应对来自Kyprolis的竞争威胁以及2017年5月Velcade的美国专利到期后仿制药入市而可能对其销售增长带来的冲击。重要的是，ixazomib在美国的专利保护是在2027年到期。

5 结语

基于2015年初发布的Ⅲ期临床数据，ixazomib近日向美国和欧洲递交申请，综上解析，ixazomib将在当下的蛋白酶体抑制剂市场中占据竞争优势，并在基于2015年初发布的Ⅲ期临床数据而于近日在美国和欧洲递交其报批申请后，或将成为此类药物中获准用于MM治疗的首个口服用药。第2代蛋白酶体抑制剂有望为全口服联合给药方案提供合适药物，让患者用药更方便，并能有针对性解决不宜静脉和皮下给药的人群用药问题，但这还需进一步的临床证据支持。

I xazomib——the First Oral Proteasome Inhibitor for Multiple Myeloma

Thomson Reuters

While proteasome inhibitors have become central to the treatment of multiple myeloma （MM） since approval of Takeda´s Velcade in 2003，Takeda is now one step closer to launching ixazomib， potentially the first oral treatment of this class following its recent filing in the US and Europe.While Takeda will be keen to push the switch to ixazomib from Velcade ahead of patent expiry in May 2017 in order to maintain its position in the MM market，more data will be required， particularly in the front-line settings， before physicians embrace this novel oral option.In this article， the clinical studies for ixazomib in relapsed MM and in front-line MM were focused， and the analysis and prospect for the MM treatment market were given.

ixazomib； proteasome inhibitor； multiple myeloma； oral administration

R733.3； R979.1

A

1001-5094（2015）10-0792-02