谢佳杭，王久惠

(四川省肿瘤医院，成都610041)

作为常见的消化系统恶性肿瘤，原发性肝癌在我国的发病率和死亡率居高不下。进展期原发性肝癌患者多难以通过手术根治。随着介入技术的不断发展，肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成为此类患者的首选治疗手段［1］。但临床发现仅使用TACE治疗效果仍不理想。笔者对我院收治的83例进展期原发性肝癌患者分别行索拉菲尼联合TACE和单独TACE治疗，经随访与临床资料分析，以探讨索拉菲尼联合TACE治疗进展期原发性肝癌的疗效及并发症，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

2008年9月至2010年12月，我科收治进展期原发性肝癌患者83例，其中男64例，女19例，年龄31～78岁，平均年龄(54．1±10．5)岁。所有患者都经CT、MR1、B超等影像学检查和甲胎蛋白等肝癌标记物检测，临床诊断明确，无法行手术治疗。经本院伦理委员会批准，在取得患者知情同意的情况下，采用随机数字表，将其随机分为两组，治疗组43例，对照组40例，两组患者在年龄、性别、Child-Pugh分级等方面差异均无统计学意义(P＞0．05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1．2 治疗方法

治疗组:先行TACE术，患者局麻后，经皮穿刺股动脉，置入导管。待导管抵达肝固有动脉，开始造影，以了解肿瘤血供并制定相应的化疗方案。选用吡柔比星、5-FU、表阿霉素等作为化疗药物，将药物与碘化油混合后注入。全部患者均接受2次以上的TACE治疗，每次治疗间隔4周。在TACE术后一周患者开始口服索拉菲尼，每日 2次，每次400mg，整个疗程为期12周。对照组:只接受TACE治疗，方法同治疗组。在治疗期间，给予常规保肝治疗，对症处理并发症。

1．3 观察指标

近期疗效、并发症和远期生存率。近期疗效参照WHO实体瘤疗效标准［2］，根据影像学检查结果，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和疾病进展(PD)，总有效率为完全缓解与部分缓解病例数之和占总病例数的百分比。远期生存率的评价采取电话随访和患者复查的形式，末次随访截止2013年4月，若患者失访，则认为其已死亡，死亡时间按失访时间计算。在整个治疗过程中，指定医生负责观察和记录患者出现的并发症。

1．4 统计学分析

采用SPSS 17．0软件进行统计分析。计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，生存率计算采用 Kaplan-Meier生存量表计算。P＜0．05认为两组间的差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 近期疗效

两组患者均完成了2个疗程TACE治疗，甲胎蛋白等肝癌标记物检测都有不同程度降低。治疗组总有效率为76．7%，对照组总有效率为55．0%，两组差异具有统计学意义(χ2=4．383，P ＜0．05)。见表2。

表2 治疗组与对照组近期疗效比较

2．2 远期生存率

在治疗完成后即开展对所有病例的随访工作，末次随访时间为2013年4月，共有4例患者失访。治疗组1年、2年、3年的生存率分别为74．4%、44．2%、14．0%，对照组 1 年、2 年、3 年的生存率分别为52．5%、32．5%、10．0%，1 年生存率治疗组患者显著高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=4．314，P ＜0．05)，两组患者2 年、3 年生存率差异无统计学意义(χ2=1．195、0．306，P ＞0．05)。本研究中患者多死于肝癌的未控和复发，老年患者合并的其它基础疾患也造成了5例患者死亡。两组患者的生存率曲线见图1。

2．3 并发症

两组患者均未因并发症而影响到后续治疗，且绝大部分患者对并发症能够耐受，经对症治疗症状明显缓解。治疗组的并发症主要有皮肤反应31例、腹泻18例、高血压11例，与对照组相比，差异具有统计学意义(P＜0．05)，两组患者恶心呕吐、发热、肝区疼痛和骨髓抑制等并发症发生率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。见表3。

表3 治疗组与对照组并发症比较［例(%)］

3 讨论

在我国，原发性肝癌的发病率位居恶性肿瘤第2位，仅次于肺癌［3］。许多患者确诊时病情已处于进展期，手术根治的可能性不高。临床上现多采取TACE等方法治疗这类患者。但TACE治疗后，患者机体免疫功能和肝功能的下降、肿瘤细胞对化疗药物不敏感、耐药以及术后肿瘤侧支循环血管的生成等，造成其远期疗效并不理想。由于肝癌特殊的生物学特性及目前对其认识的局限性，任何一种单一治疗模式，包括单纯介入治疗都难以治愈肝癌。提高肝癌总体疗效依赖于综合治疗已成共识。

索拉菲尼既能有效抑制多种受体的酪氨酸激酶活性［4］，阻止癌细胞增殖，又能抗肿瘤血管生成，预防复发有一定作用。国外许多研究都认为，该药对于原发性肝癌患者有着较为理想的疗效［5-6］，能显著延长生存期。而国内关于索拉菲尼的研究往往局限于单独用药，鲜有联合TACE进行治疗的报道。本研究对83例患者分别行索拉菲尼联合TACE和单独TACE治疗，以分析索拉菲尼联合TACE治疗进展期原发性肝癌的疗效及并发症。

本研究结果显示，治疗组总有效率为76．7%，这一数据高于国内陈世晞等［7］的报道，对照组总有效率为55．0%，治疗组总有效率明显优于对照组(P＜0．05)，治疗组和对照组随访1年的生存率分别为74．4%和52．5%，差异有统计学意义(P ＜0．05)。且治疗组的2、3年生存率也高于对照组，虽然差异无统计学意义，可能与患者病例数较少有关。由此可见治疗组的远期生存效果较好。SHARP研究［8］提示索拉菲尼还可以影响肿瘤的扩散，此外通过对老鼠肝癌模型用药［9］也提示，与单独使用一种化疗药物相比，联合索拉菲尼用药更能起到抑制肿瘤复发的效果。但是，本研究数据与姜海英等［10］报道的1年生存率达83．3%还有着较大差距。究其原因，我们认为本研究对象中很大一部分是合并有基础疾患的老年病例，可能增加了患者死亡率。这也提醒我们，在治疗过程中，需要对患者的基础疾患引起足够的重视，并进行相应的处理。

治疗组的并发症以皮肤反应、腹泻和高血压为主，皮肤反应是索拉菲尼引起的最为常见的并发症，高达70%以上，表现为皮疹、皮肤瘙痒等，但多可自行痊愈，其发病机制与索拉菲尼的多靶点作用机制有关［11］。对照组并发症多为恶心呕吐、发热。两组患者并发症症状均较轻，未因并发症而影响到后续治疗，经止泻、降压、退热等对症治疗，症状明显缓解。但医生仍应密切观察患者有无并发症表现，及时发现并处置，避免因并发症发生而中断治疗。

通过对83例进展期原发性肝癌患者的资料分析，我们认为索拉菲尼联合TACE疗效优于单独TACE治疗，治疗的总有效率和远期生存率都有明显提升，且并发症较轻，患者也具有很好的耐受性，不失为一种行之有效的治疗手段。

［1］ 中华医学会放射学分会介入学组协作组．原发性肝癌经肝动脉化疗性栓塞治疗技术操作规范专家共识［J］．中华放射学杂志，2011，45(10):908-910．

［2］ 吴红平，王俊杰，楼 勇，等．经导管化疗栓塞术治疗左膈下动脉供血肝癌［J］．中国介入影像与治疗学，2009，6(4):3270．

［3］ 中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组．原发性肝癌规范化诊治的专家共识［J］．实用肝脏病杂志，2009，12(5):321．

［4］ 吴小忠，杨 民．Sorafenib治疗进展期原发性肝癌［J］．实用临床医药杂志，2010，14(17):154-156．

［5］ Kelley RK，Venook AP．Sorafenib in hepatocellular carcinoma:separating the hype from the hope ［J］．J Clin Oncol，2008，26(36):5845-5848．

［6］ Dallago L，Dhondt V，Awada A．Selected combination therapy with sorafenib:a review of clinical data and perspectives in advanced solid tumors［J］．Oncologist，2008，13(8):845-848．

［7］ 陈世晞，陈 骏，席 玮，等．TACE联合分子靶向药索拉菲尼治疗晚期肝癌远期疗效观察［J］．介入放射学杂志，2011，20(12):958-960．

［8］ Josep M，Llovet，Sergio Ricci，et al．Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］．N Engl J Med，2008，359(4):378．

［9］ Wang Z，Zhou J，Fan J，et al．Effect of rapamycin alone and in combination with Sorafenib in an orthotopic model of human hepatocellular carcinoma［J］．Clin Caner Res，2008，14(16):5124．

［10］姜海英，谢晓东．索拉非尼联合TACE术治疗中晚期肝细胞癌30例临床观察［J］．海南医学，2010，21(23):6-9．

［11］ Abou-Alfa GK，Amadori D，Santoro A，et al．Safety and efficacy of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma(HCC)and Child-Pugh A versus B cirrhosis ［J］．Gastrointest Cancer Res，2011，4(2):40-44．