严磊 冉兵 邓洲铭 蔡林

多中心骨巨细胞瘤一例并文献复习

严磊 冉兵 邓洲铭 蔡林

目的 探讨多中心骨巨细胞瘤 ( multicentric giant cell tumor of bone，MCGCT ) 的临床、影像学、病理学特点及手术疗效。方法 回顾我科收治的 1 例 MCGCT 病例的病史、诊治经过与疗效；同时计算机检索1970 年至 2014 年，Pubmed、Medline、Embase、中国知网、万方数据库、维普数据库等公开发表的文献，并同时配合手工检索已公开发表的骨科学术论文，将其纳入文献一并进行研究讨论。结果 本例 MCGCT 患者随访 9 个月，其术后疼痛消失，膝关节活动范围为 60°，日常生活无明显影响，无复发、转移迹象；检索文献发现目前国内外共有 8 篇文献报道了 70 个病例的 233 个 MCGCT 的临床、影像学、病理学特点以及治疗方式和预后情况。结论 MCGCT 患病率低，以年轻女性患者多见，多位于膝关节周围，较单发骨巨细胞瘤更好发于长骨干骺端，目前病因不祥，肿瘤复发与手术方式有关，应坚持长期随访。

骨巨细胞瘤；复发；患病率；膝关节；年龄分布；骨肿瘤；病理学，临床

骨巨细胞瘤 ( giant cell tumor of bone，GCT ) 是一种好发于青年人的交界性骨肿瘤，以局部侵犯为主，较少发生全身转移，西方人群的患病率约为 5%，而中国人群的患病率则高达 20%[1]。多中心骨巨细胞瘤 ( multicentric giant cell tumor of bone，MCGCT ) 是 GCT 的一种罕见形式，在 GCT 中的比例不足 1%[2]，目前有关该病的临床研究较少，且主要以散在病例报告为主，临床医师对其尚缺乏足够的认识。该病的病因尚不清楚，临床症状、影像学和病理学特点与传统 GCT 类似，治疗方法与传统 GCT相同。我科曾收治 2 例 MCGCT 患者，其中 1 例病史资料不全，现对另 1 例进行报道并对近 40 年来的相关文献进行系统回顾分析。

临床资料

一、一般资料

患者，男，45 岁。23 年前因左膝肿块伴疼痛就诊于当地医院，穿刺活检病理提示 GCT，于外院行肿瘤刮除及髓内钉固定。22 年前因摔倒发生病理性骨折，于外院手术取出内固定行同种异体骨植骨术，术后病理报告 GCT 2 级。18 年前因左膝关节疼痛行自体髂骨植骨及骨水泥填充术，术后患者疼痛消失，日常生活无影响。几个月前再次因左膝疼痛于我院就诊，入院查血清钙、磷、碱性磷酸酶和甲状旁腺激素均正常，术前 X 线显示肿瘤组织呈膨胀性、溶骨性改变 ( 图 1 )。CT 显示左股骨近端、胫骨远端、腓骨近端和髌骨骨质破坏 ( 图 2 )。MRI 显示肿瘤组织在 T1加权相呈低信号，T2加权相呈不均匀高信号改变 ( 图 3 )。

二、手术及围手术期情况

患者入院后积极完善相关检查，取仰卧位在麻醉下行左股骨远端外侧髁局部病灶刮除并骨水泥填充术，术后病理报告继发性恶性骨巨细胞瘤 ( 图 4 )。术后给予抗感染、伤口换药等常规处理，术后 3 天拔除伤口引流管并在床上行早期膝关节功能锻炼，后期在家属协助下扶助行器下地适当负重功能锻炼，逐渐增加活动量。

三、术后随访及结果

术后 1、3、6、9 个月定期随访患者，复查膝关节和胸部 X 线片，并了解膝关节有无疼痛、局部肿块等情况。2014 年 8 月末次随访患者，左膝疼痛消失，关节活动度为 60°，日常生活无明显影响，胸部X 线片未见明显异常 ( 图 5 )。

文献资料

计算机检索 Pubmed、Medline、Embase、中国知网、万方数据库、维普数据库等近 40 年来 ( 1970～2014 ) 公开发表的文献，并同时配合手工检索已发表的骨科学术论文和相关参考文献，检索词为“骨巨细胞瘤”( giant cell tumor of bone )，“多中心骨巨细胞瘤”( multicentric giant cell tumor of bone )、“骨巨细胞瘤复发”( recurrence of the giant cell tumor of bone )、“治疗”( treatment或therapy )、“刮除术”( curettage )、“骨水泥填充术”( polymethyl methacrylate 或 bone cement )、“植骨术”( bone graft )、“辅助治疗”( adjuvant therapy ) 等。共有8 篇文献报道了 70 个病例 MCGCT 的手术方式、疗效及并发症 ( 表 1 )。结合本例总病例数为 71 例，其中男 26 例，女 44 例，平均年龄 21 岁，( 其中 1 例性别和年龄不详 )，总病灶数 237 个，位于干骺端者 36 个，占 16%，而位于干骺端的 GCT 一般不足5%[2]，MCGCT 病灶多集中在膝关节周围，以股骨远端最多见，其次是胫骨近端、桡骨远端、股骨近端、腓骨近端 ( 表 2 )。其中 57 个病灶复发，复发率为 24.1%，6 个病灶发生肺部转移，转移率为2.5%，4 个病灶发生肉瘤变。手术方式主要有单纯病灶刮除术，病灶刮除并植骨术，病灶刮除并植骨术结合辅助治疗 ( 包括液氮冷冻、骨水泥填充 )，病灶切除或切除后重建术以及截肢等。本研究比较前四种手术方法，术后复发情况发现，切除或切除后重建术的复发率最低，刮除植骨术的复发率最高，分别为 14.6% 和 52.8%，经卡方检验，差异具有统计学意义 ( P＝0.002 ) ( 表 3 )。

表 1 纳入本研究的 8 篇文献和本例病例Tab.1 Eight articles included and case report

表 2 MCGCT 患者的性别和病灶位置情况Tab.2 MCGCT patients' gender and lesion location

讨 论

一、MCGCT 的临床特点

MCGCT 是 GCT 的一种罕见形式，文献报道其占 GCT 的比例不足 1%[1-2,7-10]。目前对于 MCGCT 的临床研究主要以散在的病例报告为主，病例数≥5 例的临床研究也仅有 8 篇 ( 表 1 )[3-10]。Dhillon 等[2]查阅文献发现 MCGCT 全球发病例数也仅有 101 例。Hoch 等[8]将 MCGCT 分为同时性 ( synchronous ) 和异时性 ( metachronous ) 两类，前者指所有单个肿瘤同时被发现或第 2 个肿瘤在第 1 个肿瘤发现后 6 个月内被发现，如果超出 6 个月则属于异时性，临床上以前者多见[2,8]。

表 3 MCGCT 的不同手术方案的结果Tab.3 Results of different surgical plans for MCGCT

MCGCT 的发病年龄一般在 20 岁左右，在 Hoch等[8]的报道中有 17 例患者的年龄在 20 岁以下。有学者推测其好发于年轻人可能与某个基因突变有关，但目前并无 MCGCT 家族遗传现象的报道[2,8]。MCGCT 以女性患者中多见，在本研究中女性患者占 63%。与文献报道的 MCGCT 患者男女比例约为1∶2 基本一致[1,3,6,8]。

MCGCT 较 GCT 更好发于未成熟的骨组织，一般多见于下肢长骨干骺端，膝关节周围是最常见部位[2-3,6,8-9,11]，本研究中膝关节周围共有 71 个病灶，占30%，与上述文献报道一致。其它部位还包括肱骨近端、桡骨远端、胫骨远端、尺骨近端、掌骨、跖骨、跟骨、距骨、髂骨、肋骨、脊柱和颅骨等[2-4,6-10]。颅骨主要发生在蝶骨和颞骨，可能与这两种骨的软骨内成骨有关[12]。此外有学者研究发现 MCGCT 在手和足的短骨部位较 GCT 更多见[2,4,6,11,13]。对于异时性 MCGCT 患者，罹患 2 个部位肿瘤的情况最为常见，也有学者报道多达 10 个病灶的病例[13]。

关于 MCGCT 的确切病因目前尚不清楚，有直接侵犯、瘤细胞种植、多中心起源、良性转移和恶性转变等几种假设[2,4,8,10]。Cummins 等[7]认为，如果 MCGCT 表现为向相邻的骨骼或向关节两侧骨骼发展，最可能的原因是直接侵犯、瘤细胞种植 ( 病理骨折或医源性 )，对于跳跃性的 MCGCT，则可能是因多中心起源或远处转移引起。Dhillon 等[2]认为关节内瘤细胞扩散是 MCGCT 跨关节直接侵犯的主要方式，如果肿瘤在短期内沿四肢向近端发展，则可能是瘤细胞经淋巴途径转移所致。Hoch 等[8]认为MCGCT 的病因是多中心独立起源，因为 MCGCT 与GCT 的临床特点和影像学表现相似，MCGCT 的各独立肿瘤均表现出 GCT 典型的影像学特点，并非转移瘤的单纯溶骨性破坏特点，且各病灶的生物学行为是相对独立的，其治疗结果取决于各自采用的治疗方案。Rousseau 等[14]通过对 1 例 MCGCT 患者新发部位肿瘤组织进行免疫组化分析，发现 Ki-67 增殖指数在各部位肿瘤间无明显差异，但复发部位肿瘤 Ki-67 阳性率明显高于新发部位肿瘤。他们认为每个肿瘤以相同的方式和增殖指数各自开始独立发展，且复发部位肿瘤比新发部位肿瘤具有更高的侵袭性。

二、MCGCT 的影像学表现

MCGCT 在影像学方面与 GCT 表现类似，X 线表现为溶骨性、空泡样、偏心性和膨胀性，肿瘤从干骺端发展至骨骺软骨下区域，但部分肿瘤可出现硬化呈毛玻璃样，类似骨纤维结构不良，而位于掌骨、跖骨和趾骨的病灶则可表现为单纯溶骨性改变[2,8]。Hoch 等[8]在其研究中发现少数 MCGCT 周围有钙化或矿化，可能暗示肿瘤具有纤维骨性或成骨性特点。CT 对于 MCGCT 与动脉瘤样骨囊肿鉴别十分有用，MCGCT 的 CT 值在 20～70 HU 之间，而动脉瘤样骨囊肿一般在 20 HU 以下[1]。MCGCT 在 MRI T1加权相上表现为均匀低信号，T2加权相上为非均匀散在高信号[1,13]。

三、MCGCT 的病理学特点

MCGCT 在组织学上无法与 GCT 相鉴别，病变组织由破骨细胞样的巨细胞和均一椭圆形或多边形的单核细胞组成，巨细胞核可多达 20 个以上，某些区域单核细胞呈梭状，类似纤维母细胞。另外肿瘤组织中可有成纤维细胞和纤维组织细胞存在。肿瘤组织中也可有继发性动脉瘤样骨囊肿和反应性成骨的改变，后者在具有纤维组织细胞和继发性动脉瘤样骨囊肿的区域更加明显[2,4,8-9]。

四、MCGCT 的生物学特点

MCGCT 与 GCT 比较，并不具有更高的侵袭性[8]。GCT 一般较少发生转移，转移部位以肺部多见，其次包括中轴骨、跗骨、内脏、淋巴结、大脑和软组织[1-2]。有学者曾假设大多数同时性跳跃性的MCGCT 可能是在发病的最初几年内发生了良性转移，但是这种假设并没有得到证实[2]。对于异时性的 MCGCT 是新的单独孤立肿瘤还是因其它部位肿瘤转移引起，目前还难以得到研究证实。Sim 等[3]认为如果第 2 个肿瘤被发现时间较第 1 个肿瘤明显滞后，则第 2 个肿瘤转移引起的可能性更大。Dhillon等[2]认为大多数跳跃性的 MCGCT 如果在头几年发生，则良性骨转移的可能性更大。MCGCT 较少发生恶变，根据表 1 发现 71 例患者中有 4 例发生了肉瘤恶变，恶变率为 5.6%，通常恶变为恶性纤维组织细胞肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，多次局部复发或放疗可增加恶变的风险[1-2,6,9]。

五、MCGCT 的治疗及预后

MCGCT 的手术治疗方式目前没有统一的标准，一般按照传统 GCT 的方法进行。病灶清除植骨术，虽然可以保留患肢的关节功能，但是易引起术后局部复发，而广泛切除虽然可降低复发的风险但对患肢的功能影响较大[8,15-17]。郭卫等[18]认为对于 GCT病灶较小、骨质破坏较轻的可选择病灶刮除后植骨或骨水泥填充；病灶较大，骨质破坏超过半侧髁的可选择病灶刮除植骨内固定术；侵袭性 GCT 破坏大块骨质和关节，主要以整块切除为主。Klenke 等[17]认为治疗复发的 GCT 原则应是尽可能采用刮除术以保留关节功能，只有当肿瘤侵袭至关节致使关节功能难以维持或肿瘤发生在一些无关紧要的位置( 例如腓骨头 ) 时才行广泛切除术。也有学者认为关节附近的肿瘤可选择病灶刮除植骨或骨水泥填充，术中精细操作，最大限度刮除肿瘤并避免医源性种植。若肿瘤广泛累计关节周围，可行人工关节置换[1]。长骨部位的肿瘤 ( Campanacci III 级 ) 可行瘤段切除，脊柱肿瘤可行病椎整块切除或病灶刮除[10]。

Hoch 等[8]和 Klenke 等[17]认为手术方式是导致复发最重要的单一因素。虽然 GCT 病灶刮除术的复发率较高，但可结合辅助治疗如骨水泥填充，高速磨钻打磨瘤壁，苯酚、酒精以及液氮冷冻等治疗手段，使其复发率较单纯刮除可明显降低，且可以保留患者关节活动功能[19-20]。本研究发现上述治疗方法的复发率为 20%，仅次于切除或切除重建术。病灶刮除结合辅助治疗仍然可以用于复发肿瘤的治疗[17,21-22]。也有学者发现双磷酸盐对于降低 GCT 的复发有一定的积极作用[23]。但有学者认为囊内刮除后是否采用高速磨钻以及辅助药物、植骨重建与骨水泥填充等对术后肿瘤复发无明显影响，建议对于病理性骨折发生移位、Campanacci III 级、肿瘤侵袭至关节腔的病例选择边缘切除术较为适宜[15]。

GCT 复发肿瘤发生肺部转移的风险较高，在Balke 等[21]和 Klenke 等[17]的研究中，分别有 10.5%和 15.2% 的病例发生了肺部转移，但是后者认为肺部转移的发生并不受手术方式的影响，本研究发现MCGCT 的肺转移率仅为 2.5%，原因尚不清楚。有人认为 MCGCT 比 GCT 具有更高的局部复发率，但Dhillon 等[2]和 Sim 等[3]认为两者差异并不明显。对于复发 MCGCT 的治疗，是不是继续采用病灶刮除并结合辅助治疗，目前尚没有一致结论。在 Hoch 等[3]的报告中 15 处复发病灶有 11 处是采用了单纯病灶刮除术，在李晓等[10]的报告中 9 处复发病灶，有6 处采用了病灶刮除术。Peimer 等[4]认为对于复发的病灶采用反复的病灶刮除和植骨治疗效果并不肯定，建议采用截肢治疗。而本研究发现切除或切除重建术后，复发率最低，或许是一种较单纯刮除术或刮除植骨术更为合适的手术方案。

总之，对于 MCGCT 患者或发生在手部、干骺端的 GCT 患者或者年龄＜20 岁的女性 GCT 患者，建议进行全身的骨扫描以排除是否有其它病灶，且需要进行长期定期随访，最好是每半年随访一次，手术方案的选择应结合病灶侵袭范围，肿瘤的发生部位而选择合适的方式进行，其复发率与手术方式密切相关。

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( 本文编辑：李贵存 )

Multicentric giant cell tumor of the bone: one case report and review of the literature

YAN Lei, RAN Bing, DENG Zhou-ming, CAI Lin.
Department of Orthopedics, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, 430071, PRC Corresponding author: CAI Lin, Email: guke3559@aliyun.com

Objective To investigate clinical, radiological, pathological features and surgical effects of multicentric giant cell tumors of the bone. Methods Medical history, treatment, prognosis of a patient with multicentric giant cell tumors of the bone were retrospectively analyzed. Pubmed, Medline, Embase, Chinese National Knowledge Infrastructure ( CNKI ), Wanfang Database, Vip Database were searched for related articles published in the past 44 years ( 1970-2014 ). Published orthopedic papers were found by manual retrieval. Literature was reviewed. Results During 9 months' follow-up, the patient had not complained with pain and his knee-joint's range of motion was 60°. Also, his life had not been affected and the recurrence and metastasis had not been found. Clinical, radiological, pathological features, surgical method and prognosis of multicentric giant cell tumors of the bone were described in 8 articles including 233 lesions of 70 cases. Conclusions Morbidity of the multicentric giant cell tumor is very low. Young females are more likely to be invaded. Tumors more commonly locate in the metaphysis of the long bone than solitary giant cell tumor of the bone. The pathogenesis is still unclear and the rate of recurrence is related to the surgical method. Long term follow-up should be insisted.

Giant cell tumor of bone; Recurrence; Prevalence; Knee joint; Age distribution; Bone neoplasms; Pathology, clinical

10.3969/j.issn.2095-252X.2015.09.008

R738.1

430071 湖北，武汉大学中南医院骨科

蔡林，Email: guke3559@aliyun.com

2014-11-03 )