惠琦，李校堃，王晓杰*

（1. 温州医科大学药学院，浙江 温州 325035；2. 浙江省生物制药工程重点实验室，浙江 温州 325035；3. 浙江格鲁斯特生物科技有限公司，浙江 温州 325035）

成纤维细胞生长因子的临床转化及相关新药研究进展

惠琦1，2，3，李校堃1，2，王晓杰1，2，3*

（1. 温州医科大学药学院，浙江 温州 325035；2. 浙江省生物制药工程重点实验室，浙江 温州 325035；3. 浙江格鲁斯特生物科技有限公司，浙江 温州 325035）

成纤维细胞生长因子（FGF）调节人体发育的过程，以旁分泌或内分泌的方式调控血管形成、损伤修复、胚胎发育和代谢调控等一系列重要生理病理过程。FGF用于烧伤创面及慢性溃疡创面治疗已经有新药上市应用。最近发现的以内分泌方式调控胆汁酸、葡萄糖和磷酸盐平衡的FGF19亚家族将拓展FGF家族的新功能。综述FGF在创伤修复、糖尿病、低磷血症等疾病治疗中的应用，以及FGF受体抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展，探讨FGF在中国的基础与应用研究进展。

成纤维细胞生长因子；创伤修复；代谢调控；成纤维细胞生长因子受体抑制剂

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）是一个生长因子大家族，现在已经发现23个家族成员。FGF各成员之间具有一定的序列同源性和结构相似性。FGF以旁分泌或内分泌的方式参与血管形成、损伤修复、胚胎发育和内分泌调控等一系列重要生理病理过程。FGF通过结合配体硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）或klotho蛋白进而与其受体（FGFR）形成二聚体而发挥各种生物学功能。

FGF家族成员及其受体一直以来都是新药开发的热门靶点。大量文献报道了FGF信号参与调控胚胎发育中的多个过程，包括受精卵着床、原胚肠形成、形态发育到器官形成。最近的临床和生物学研究发现FGF信号具有维持磷酸盐/维生素D平衡、胆固醇/胆汁酸平衡及葡萄糖/脂质代谢等代谢调控作用。多样的生物学功能，使FGF信号有助于多种人类疾病的治疗，例如，先天性颅缝早闭症、侏儒综合征、卡尔曼综合征、听力损失、低磷血症以及多种癌症。FGF内分泌家族为慢性肾病、肥胖和胰岛素抵抗的治疗带来新的希望［1］。

1 成纤维细胞生长因子家族成员分类

基于序列同源性和发育特点，可将18个哺乳动物来源的FGF分为6个亚家族。其中，5个旁分泌亚家族分别是：FGF1亚家族（FGF1和FGF2）、FGF4亚家族（FGF4、FGF5和FGF6）、FGF7亚家族（FGF3、FGF10、FGF7和FGF22）、FGF8亚家族（FGF8、FgF17和FGF18）和FGF9亚家族（FGF9、FGF16和FGF20）；FGF19亚家族（FGF19、FGF21和FGF23）则是以内分泌方式发挥作用。FGF通过结合并激活FGF受体发挥其多种生物学效应。

哺乳动物中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4等4种FGF受体。FGFR是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，为单链的糖蛋白分子，由细胞外区、跨膜区和细胞内激酶区组成。FGFR细胞外区为3个免疫球蛋白样结构域（D1-D3），在D1与D2之间有1个富含丝氨酸的酸盒；跨膜区是1个穿膜螺旋；细胞内区是酪氨酸激酶区。到目前为止，尚未在FGF配体缺失情况下获得FGF受体胞内激酶区和胞外D2-D3区完整的晶体结构。磁共振研究FGF受体D2-D3结构显示D3本质上是一个柔韧的区域，然而X射线结构分析FGF配体结合区，发现D3是以一个稳定的免疫球蛋白样的折叠形式存在（见图1）。截至目前已经解析出FGF1-FGFR1c、FGF1-FGFR2c、FGF1-FGFR3c、FGF1-FGFR2b、FGF2-FGFR1c、FGF2-FGFR2c、FGF8b-FGFR2c和FGF10-FGFR2b等8种FGF-FGFR复合物的晶体结构［1］。FGF/ FGFR在不同组织中，通过复杂的信号传递路径对细胞的增殖、分化和移行进行调节［2］。

图 1 FGF受体与FGF复合物的结构特征Figure 1 Structural features of FGFR-FGF complex

2 成纤维细胞生长因子在创伤修复领域的应用与临床研究

从上世纪80年代开始，世界著名医药公司安进（Amgen）、默克（Merck）、礼来（Lilly）等都投入大量资金和人力针对FGF进行新药研究。2004年，安进公司开发的FGF7（palifermin）静脉注射制剂获得美国FDA批准，商品名为Kepivance，适应证为骨髓移植的白血病患者放化疗导致的黏膜炎［3-4］。Palifermin的临床研究纳入了212例接受高剂量放化疗的白血病或淋巴瘤患者。在癌症治疗开始前3 d和结束后3 d内静脉输注。临床研究结果显示，安慰剂组有98%的患者并发严重黏膜炎，palifermin组该比例则为63%；安慰剂组患者并发严重黏膜炎的持续时间平均为9 d，palifermin组持续时间平均仅3 d。1988年日本KAKEN株式会社从美国强生（Johnson & Johnson）公司购买重组人bFGF（trafermin）菌种和专利，经过13年的相关研究，trafermin于2001年在日本获得批准，适应证为压疮及皮肤溃疡（烧伤溃疡和足部溃疡）［5］。

FGF已被美国创面愈合协会（Wound Healing Society）和欧洲伤口管理协会（European Wound Management Association）推荐用于难愈性溃疡的治疗；日本整形专家Sadanori Akita在专著《烧伤整形外科图谱》中以单独章节介绍了bFGF抑制瘢痕的临床应用。美国科学家Paul A. Khavari在Science撰文高度评价中国科学家在FGF新药开发中作出的贡献，并阐明由中国批准的FGF-2新药在创面愈合过程中对血管新生、肉芽组织形成、毛囊再生具有重要意义［6］。

3 成纤维细胞生长因子在内分泌代谢调控中的应用与展望

与旁分泌FGF亚家族成员不同，FGF19亚家族的3个成员，即FGF19、FGF21和FGF23，因与硫酸乙酰肝素亲和性差，故不能以硫酸乙酰肝素依赖方式激活其同源受体。

FGF19亚家族因子需结合α/β klotho 配体来绑定、激活并二聚化其受体蛋白。FGFR虽然分布广泛，但因klotho特异性表达于白色脂肪、胰腺、肝脏、睾丸、肾脏等部位，因此，这种依赖klotho的调节方式决定了内分泌FGF的组织特异性。FGF19亚家族特殊的配体调节方式，不仅赋予其多样的生物学特性，更重要的是为多种人类疾病的治疗带来了希望［7-9］。

最近研究显示，FGF21激动剂有望为2型糖尿病和肥胖治疗提供新的治疗药物。FGF21是在鼠胚胎细胞中发现的多肽，主要由肝脏分泌，其通过细胞表面FGF受体发挥内分泌调节作用。研究表明，FGF21对肥胖啮齿类和灵长类动物有明显的调控糖脂代谢的作用，包括降低血糖和三酰甘油酯含量、增强胰岛素敏感性及减轻体质量。值得一提的是，注射FGF21不会引起啮齿类和灵长类动物低血糖。FGF21可以直接作用于胰腺发挥调节作用，免疫染色显示，注射FGF21的db/db小鼠胰腺中胰岛数量和胰岛中胰岛素含量增多［10］。李校堃科研团队在动物试验中，首次报道了FGF21通过PLCg-PPARg-脂联素（APN）信号通路调节糖脂代谢的分子作用机制［11］。大量的临床和动物实验数据显示，FGF21非常有希望成为胰岛素替代或者联合用药的2型糖尿病的一线治疗药物。目前，礼来公司的FGF21改构体已进入Ⅲ期临床研究［12-13］；安进公司的FGF21同类产品也处于临床前研究阶段［14］。

FGF23与许多先天性疾病的发病有关，如遗传性低磷血症性佝偻病、肿瘤相关低磷骨性软化症、家族性肿瘤样钙质沉着症、X连锁低磷酸血症（X-linked hypophos，XLH）等。另外，血清FGF23浓度与慢性肾病（chronic kidney disease， CKD）进展相关［7］。因此，FGF23拮抗剂可用于减轻遗传性和肿瘤诱导的低磷血症以及器官移植和静脉铁治疗导致的低磷血症等。安进公司研究了FGF23单克隆抗体对慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）大鼠模型的影响，评价了FGF23抗体中和FGF23后对CKD-MBD、继发性甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism， HPT）及相关并发疾病的作用。CKD-MBD大鼠模型以高磷饮食喂养，分别以高剂量或低剂量FGF23单抗处理。研究表明，该抗体可以持续抑制继发性HPT的发生（甲状旁腺激素降低、维生素D升高、血钙升高），还可以将松质骨骨量等骨标记物恢复到正常水平［15］。日本协和麒麟株式会社（KHK）与Ultragenyx制药合作开发了人源化重组人FGF23单克隆抗体KRN23，用于治疗罕见的骨代谢紊乱疾病——XLH。目前，KHK即将完成在美国和加拿大开展的一项成人XLHⅠ/Ⅱ期临床研究。KRN23可拮抗血液中FGF23并使之失活，从而增加肾小管对尿液磷酸盐的吸收，提高血磷水平。KRN23有望成为首个XLH特异性疗法，解决XLH患者中FGF23的过度表达［16］。

4 成纤维细胞生长因子受体抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展

研究报道，FGF受体异常表达或基因突变会导致不同类型肿瘤的发生。FGF受体抑制剂成为癌症治疗领域的新热点。研究发现，肺癌和雌激素受体阳性乳腺癌中FGFR1基因存在过度扩增；弥漫性胃癌和三阴性乳腺癌与FGFR2过表达相关；骨髓增生综合征和腺泡状横纹肌肉瘤中发现FGFR1中 8p11位点发生染色体易位；多发性骨髓瘤和外周T细胞淋巴瘤中存在FGFR3染色体易位；子宫内膜癌和黑色素瘤中FGFR2发生错义突变；FGFR3突变导致浸润性膀胱肿瘤；横纹肌肉瘤与FGFR4突变相关［17］。

针对FGFR基因突变或过度表达的多个FGFR小分子抑制剂，如多韦替尼、ki23057和azd4547等在临床前动物模型或临床中表现出卓越的实验效果［18］。

除了小分子抑制剂，靶向FGFR的单克隆抗体在肿瘤细胞系和动物模型中都展示出特别的抗肿瘤活性。例如，一种靶向FGF8b亚型的中和抗体——km1334，可明显阻断乳腺癌中FGF配体介导的信号途径，其对FGF8b高表达的前列腺癌以及具有炎症反应和骨损伤的风湿性关节炎大鼠模型都有显著效果［19］；一种FGFR2 IIIb亚型特异性阻断抗体——gp369，可明显抑制多种人类癌细胞和FGFR2基因扩增及点突变（S252W、n550k）异种移植肿瘤增殖［20］；一种特异性地作用于FGFR3（IIIB和IIIc亚型）的单克隆抗体——r3mab，对FGFR1、FGFR2和FGFR4基因没有影响，已被证明可以显著地抑制FGF1诱导的癌细胞增殖［21］。

另一种新的治疗方法是FGF“配体陷阱”。FGF“配体陷阱”是免疫球蛋白Fc与可溶性FGFR胞外段的融合蛋白，其可竞争性结合FGF1、2、3、7、10并对配体依赖的FGFR信号起到抑制作用［22］。利用这一方法开发的癌症治疗药物fp-1039，包括FGFR1c的配体结合结构域和人免疫球蛋白Fc片段［23-24］。fp-1039对FGF2高表达的头颈部鳞状细胞癌具有显著的抑制作用，而对FGF2低表达的鳞状细胞癌无影响［24］。目前正在进行将fp-1039用于子宫内膜癌治疗的Ⅱ期临床研究。

尽管FGFR抑制剂在肿瘤治疗中展示了诱人的应用前景，但是由于其在很多组织中有广泛的表达，并在人体发育和生理中具有重要作用，因此FGFR抑制剂毒性器官以及临床治疗剂量的确认成为FGFR抑制剂开发的关键。FGFR抑制剂需要在持续的临床研究中确认疗效最好和副作用最小的FGFR亚型。 总之，由于FGFR抑制剂存在多个作用机制，可很好地克服肿瘤耐药性问题，其开发将为难治性肿瘤的治疗提供新的策略。

5 成纤维细胞生长因子在中国的基础与应用研究进展

中国科学家在FGF新药开发领域做了大量工作，研究成果一直处于世界领先水平。

1996年世界上首个重组牛碱性FGF（recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb-bFGF）新药在中国注册上市；1998年，Lancet杂志最先报道了中国科学家研发的bFGF用于600例大面积烧伤患者的临床研究。研究结果显示，bFGF 显著缩短创面愈合时间，提高创面愈合质量。2002年重组人碱性FGF获得中国食品药品监督管理局批准，用于慢性创面（包括慢性肉芽创面、溃疡和褥疮等）、新鲜创面（包括外伤、手术伤等）和烧伤创面（包括浅Ⅱ度、深Ⅱ度、肉芽创面）的治疗。随后bFGF被开发为凝胶剂、喷雾剂、滴眼剂等多种剂型。Lin等［25］报告了应用bFGF滴眼液治疗机械损伤导致角膜浅表擦伤的治疗效果：应用bFGF治疗角膜擦伤3 d后，bFGF治疗组总有效率达93.33%，优于透明质酸钠对照组（86.67%）；治疗7 d后，bFGF治疗组角膜损伤面积由（10.58±9.94）降至（0.02±0.07） mm2。王盈盈［26］报道rb-bFGF对早期糖尿病足的治疗作用，实验结果显示：rb-bFGF组从治疗2周开始，愈合率、炎性渗出等指标均优于凡士林纱布对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。中国科学家开发的含有碱性FGF的胶原海绵高分子材料是目前全球唯一获得批准的含有FGF的医疗器械产品。

2006年，重组人酸性FGF（rh-aFGF）1类新药在中国上市，商品名为“艾夫吉夫”，主要用于深Ⅱ度烧伤创面和慢性溃疡创面（包括外伤扁残余创面、糖尿病溃疡、血管性溃疡和褥疮）的治疗。闫军飞等［27］评价了rh-aFGF联合激光治疗不同类型瘢痕的疗效及安全性。实验涉及增生性瘢痕、萎缩性瘢痕、凹陷性瘢痕、瘢痕疙瘩患者144 例，给予rh-aFGF，喷雾治疗7～14 d。采用VISIA 皮肤图像分析仪和SOFT5.5 皮肤性质测试仪检测色素沉着、皮肤瘢痕、创面红斑状况，以及分析创面愈合时间等。结果显示：rh-aFGF 治疗对激光引起的红斑、水肿、色素沉着、皮肤发黑具有一定的改善作用，明显缩短创面愈合时间［（6.8±1.6）vs（9.2±2.1）d，P＜0.05］、结痂时间［（1.8±1.2）vs（3.2±1.4）d ，P＜0.05］和脱痂时间［（4.2±1.4）vs（6.7±2.8）d，P＜0.05］；未观察到明显不良反应。吴剑萧等［28］评价了rh-aFGF对肛裂术后创面愈合的影响。实验结果显示：aFGF在减轻创面水肿、减少渗出方面效果优于太宁栓［（1.29±0.32） vs （2.14±0.41） d，P＜0.05；（2.02±0.44 ） vs（3.01±0.44） d，P＜0.05］；出血、疼痛评分未见明显差异（P＞0.05）。试验组患者的住院时间、完全愈合时间均较太宁栓组明显缩短［（4.78±2.44） vs （6.16±0.45） d，P＜0.05）；（8.78±2.26） vs （11.45±2.46） d，P＜0.05］。瘢痕组织研究显示，艾夫吉夫可减少术后瘢痕发生（9.1% vs 34.6%，P＜0.01）。

创伤修复领域近15年的临床验证表明，FGF在促进创面修复、加速愈合、减少疤痕和色素沉着方面显示了良好的治疗效果和卓越的安全性。FGF新药已经被纳入中国医保目录。最近中国科学家首次阐明了FGF家族新成员FGF21治疗糖尿病及动脉粥样硬化的分子机制，相关结果发表在Cell Metabolism和Circulation［11，29］，为FGF糖脂代谢药物的开发奠定了理论基础。

6 结语

FGF有着广泛的生物学活性，其作为创伤愈合的组织修复因子已广泛应用于皮肤损伤、烧烫伤、慢性溃疡（例如糖尿病溃疡、角膜溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎等）等创伤创面的治疗。FGFs及其受体抑制剂应用于代谢性疾病、心血管疾病和FGF受体异常表达的肿瘤正在进行大量的临床研究。由于以FGF及其受体为靶点的治疗方式仍然是较新的治疗手段，因此应用FGF进行疾病治疗尚需进行大量的基础及临床研究。

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Progress in Clinical Transformation of Fibroblast Growth Factors and Related New Drug Development

HUI Qi1，2，3， LI Xiaokun1，2， WANG Xiaojie1，2，3

（1.Pharmacy School of Wenzhou Medical University，Wenzhou 325035，Cnina； 2.Key Laboratory of Biotechnology Pharmaceutical Engineering of Zhejiang Province，Wenzhou 325035，Cnina； 3.Zhejiang Groster Biological Technology Co.， Ltd.， Wenzhou 325035，Cnina）

The family of fibroblast growth factors （FGFs） regulates a plethora of developmental processes. FGFs signal in a paracrine or endocrine fashion to mediate a myriad of biological and pathophysiological processes， ranging from angiogenesis， wound healing， embryonic development to metabolism regulation. FGF drugs for burn and ulcer wounds have already reached the market.The recent discovery of the crucial roles of the endocrine-acting FGF19 subfamily in maintaining homeostasis of bile acid， glucose and phosphate further extended the activity profile of this family. In this article， the applications of recombinant FGFs in the treatment of wounds， diabetes， hypophosphatemia， the development of FGF receptor inhibitor as anti-neoplastic drugs and the progress in basic researches and applications of FGFs in China were reviewed.

fibroblast growth factor； wound healing； metabolic regulation； FGF receptor inhibitor

Q71

A

1001-5094（2015）10-0781-06

接受日期：2015-09-17

项目资助：国家科技重大专项（No.2011ZX09102-004-03）

*通讯作者：王晓杰，教授；

研究方向：成纤维细胞生长因子创新药物及其作用机制研究；

Tel：0577-86699523； E-mail：wangxiaojie1972@hotmail.com