卓子健，崔冬梅

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

医药化工

青藤碱衍生物合成研究进展

卓子健，崔冬梅*

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

青藤碱是从植物青风藤中分离得到的异喹啉类生物碱，具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性，用于治疗类风湿性关节炎及心律失常等疾病。但其用药剂量较大，且存在过敏等副作用，对其进行结构修饰，寻找高效低毒的青藤碱衍生物具有重要意义。本文从对青藤碱A、B、C、D四个环上活性基团的结构修饰出发概述了青藤碱衍生物的合成研究方法。

青藤碱衍生物；结构修饰；合成

0 前言

青藤碱(sinomenine)是一种异喹啉类生物碱，从植物青风藤中提取得到，具有免疫、抗炎、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性[1]。近年来还有用于抗氧化、抗肿瘤、治疗慢性肾炎、戒毒的报道。但是，青藤碱生物半衰期短，对光、热不稳定，临床上其用药剂量偏大，具有明显的组胺释放作用，从而引起过敏性副作用。因此，对其结构进行修饰，寻找高效低毒的青藤碱衍生物有着重要意义。本文从对青藤碱A、B、C、D四个环上活性基团的结构修饰出发概述了青藤碱衍生物的合成研究方法。

1 合成方法

1.1 青藤碱A环结构修饰

青藤碱A环上存在两个较为活泼的反应位点，1位的活泼氢及4位的酚羟基。2008年，Li Jian-xin[2]等以青藤碱为原料，合成了两种具有立体构型的青藤碱二聚物。他们将高锰酸钾加入到青藤碱的水相溶液中，通过控制pH值，分别得到了（S）-二聚青藤碱和（R）-二聚青藤碱。当pH值小于5时，主要产物为（S）-二聚青藤碱；当pH值大于10时，主要产物为（R）-二聚青藤碱。这两种青藤碱二聚物具有显著的抗类风湿关节炎活性。2011年，Li等[3]通过对青藤碱的结构修饰，又制备了多种青藤碱类似物的二聚体。

2013年，Li等[4]合成了异恶唑啉结构的青藤碱衍生物。具体过程是：首先将青藤碱与N-碘代丁二酰亚胺（NIS）反应，制备得1-碘青藤碱；后在N2保护下，将丙烯酸酯加入到1-碘青藤碱、Pd (OAc)2和PPh3的混合物中，在85℃下反应10～20 min，加水，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得到含1位连接有肉桂酸酯结构的青藤碱衍生物2。最后，采用微流体技术，青藤碱衍生物2（R1=H）与芳香醛肟反应得到含异恶唑啉结构的青藤碱衍生物。

罗烈等[5]以青藤碱为先导化合物，在其A环4位的酚羟基引入不同的烷基、酰基，进行取代反应，合成了一系列化合物。其中，青藤碱的烷基化采用了硫酸二甲酯法。他们将游离青藤碱溶于丙酮后加入KOH充分搅拌，搅拌过程中滴加硫酸二甲酯，在室温条件下反应30 min，静止，过滤分离得产品，收率42%。

罗烈等[5]还以吡啶做溶剂与酰化剂反应制得青藤碱酰化物，具体过程为：将游离青藤碱溶于无水乙酸酐后滴加无水吡啶，在60℃条件下反应1 h，静止过夜。后加蒸馏水溶解，用氯仿萃取，60℃下真空干燥得产品，收率43%。他们用该方法制备了多种青藤碱酰化物。

郑兴良等[6]参照Mitsunobu反应，报道了一种合成青藤碱A环醚化衍生物的方法，此方法选择性较高，且产率很高。具体过程为：将游离青藤碱、三苯基膦溶于无水四氢呋喃中，在冰浴下滴加醇反应物和偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液，后在室温条件下反应4.5～8 h，硅胶柱层析分离得产品。

由于酚羟基易被空气氧化，对酚羟基进行保护可减缓其被氧化的速度。郑兴良等尝试用williamson醚合成法对青藤碱4位酚羟基进行醚化，实验结果显示所得的醚化产物收率很低，原因是相应的卤代烃在碱的作用下与17-位的氮原子反应，生成季铵盐。

Chai等[7]合成了4-O位连接1,2,3-三氮唑结构的青藤碱衍生物。具体过程为：将炔丙基溴加入青藤碱、叔丁醇钾的无水乙腈溶液，在室温下反应4 h，后经硅胶柱层析分离得到O-炔丙基青藤碱，后将O-炔丙基青藤碱加入到NaN3、苄溴类化合物的DMF反应液中，在室温下反应10 h，反应停止后加氨水并用氯仿萃取，浓缩氯仿相后得到含1,2,3-三氮唑结构的青藤碱衍生物。以此方法合成了一系列衍生物。与青藤碱相比较，部分衍生物对NF-κB激活反应具有活性抑制作用。

1.2 青藤碱B环的结构修饰

2012年，Lou等[8]将二乙酰氧基碘苯（DIB）加入到青藤碱的甲醇溶液中，在室温下搅拌至反应结束，经制备柱分离得10β-乙酰氧基青藤碱和10β-甲氧基青藤碱，收率分别为10%和53%。

李玉峰等[9]以O-烃基和O-酰基青藤碱为原料，合成了一系列14-羟基青藤碱衍生物。他们将O-甲基青藤碱溶于二氯甲烷，分批加入活性MnO2，回流反应42 h后过滤，滤液浓缩硅胶柱层析分离得到14-羟基-O-甲基青藤碱，收率13%。后将14-羟基-O-甲基青藤碱、醋酸酐、二氯甲烷混合，回流反应2 h，反应液浓缩硅胶柱层析分离得到14-乙酰氧基-O-甲基青藤碱，收率78%。

1.3 青藤碱C环的结构修饰

1995年，Yukio等[10]以青藤碱为原料，经一系列反应合成了具有乙二醇结构的青藤碱衍生物。后经研究发现具有构型（6S，7S）乙二醇结构的青藤碱衍生物具有显著地抗肿瘤活性。

2005年，姚祝军等[11]提供了一种C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物的合成方法，发现该类衍生物对T、B淋巴细胞的增殖反应有较强的抑制作用，可应用于制备免疫调节领域。他们将邻苯二胺类化合物的氯仿溶液滴加入青藤碱水解产物的氯仿溶液中，在室温或回流条件下反应，经氯仿-石油醚重结晶后得到吡嗪类青藤碱衍生物。

同时，姚祝军等[12]报道一种C环连接有咪唑环的青藤碱衍生物的合成方法。他们将青藤碱水解产物、醛类化合物、醋酸铵溶于乙醇，在室温下反应10 h，后加入水，将水相碱化至pH值为8～9，二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相硅胶柱层析得到咪唑类青藤碱衍生物。该合成方法条件温和，且收率较高。

2006年，唐强等[13]以青藤碱为先导化合物，与盐酸羟胺或肼在乙醇中回流反应，对其C环6位进行结构修饰，合成了含亚胺结构的青藤碱衍生物，具有较好的抗炎镇痛作用。

1.4 青藤碱D环的结构修饰

青藤碱D环为N杂环，结构较不稳定，1931年，Goto等[14]通过强碱回流使17位N开环，制备了N甲基取代青藤碱衍生物。

潘毅等[15-16]将青藤碱17-N位进行结构修饰。他们以青藤碱为原料，与苯甲醇、PPh3、DEAD在四氢呋喃溶剂中反应，得到4-苄氧基青藤碱，4-苄氧基青藤碱在缚酸剂作用下与氯甲酸-1-氯乙酯反应，得到N-（1-氯乙氧甲酰基）青藤碱，再将N-（1-氯乙氧甲酰基）青藤碱溶于无水甲醇中，在氮气保护下回流反应得到N-去甲基-4-苄氧基青藤碱。N-去甲基-4-苄氧基青藤碱经苄基化得到N-苄基-4-苄氧基青藤碱，N-苄基-4-苄氧基青藤碱经4位脱苄，得到N-去甲基基青藤碱。最后，N-去甲基基青藤碱与醛或酮在甲醇中反应，得到N-烃基青藤碱。潘毅等以此方法制备了一系列N-烃基以及N-璜酰基青藤碱衍生物。

潘毅等[17]对该方法进行了改进，在冰浴下，将乙酰氯滴加入N-去甲基-4-苄氧基青藤碱的二氯甲烷溶液，反应液浓缩硅胶柱层析得N-乙酰基-4-苄氧基青藤碱，N-乙酰基-4-苄氧基青藤碱经4位脱苄，得到N-乙酰基青藤碱。潘毅等以此方法制备了一系列N-酰基青藤碱衍生物。该方法选择在室温下，用三氟乙酸脱除4位苄基，条件温和，收率较高。

2 总结

时至今日，前人大量的报道证实了青藤碱在诸多领域具有较大的研究价值，但其生物半衰期短、用药量偏大、可引起过敏等反应的缺点是不容忽视的事实，限制了其在临床上的应用。前人通过对其进行结构修饰，发现了多种类型的青藤碱衍生物，多数具有不同程度的生物活性。但青藤碱化学结构的特殊性，也在一定程度上限制了我们对其衍生物的深入研究。因此，我们希望及时总结和学习前人的经验，可以寻找到更为强效、低副作用的青藤碱衍生物。

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Advances in Synthetic Methods of Sinomenine Derivatives

ZHUO Zi-jian,CUI Dong-mei
(College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou,Zhejiang 310014，China)

Sinomenine is an isoquinoline alkaloid isolated from the sinomenium acutum,which has a variety of physiological activity of anti-inflammatory,immune,analgesic,antihypertensive and anti-arrhythmia,and has been widely used in clinical practiceand other preparations for arrhythmia treatment of rheumatoid arthritis and other diseases.But the dose is large,and there is an allergy and other side effects. Therefore,it has very important significance for the modification of Sinomenine structure to find the better derivatives.In this paper,we summarized the synthetic methods of sinomenine derivatives form the modification of A ring,B ring,C ring and D ring of sinomenine structures.

sinomenine derivatives;modification;synthesis

1006-4184（2015）2-0038-06

2014-09-23

卓子健(1986-)，男，浙江工业大学药学院硕士研究生。E-mail：419512273@qq.com。

*通讯作者：崔冬梅。E-mail：cuidongmei@zjut.edu.cn。