康婷，刘敏，段伟

（延安大学附属医院，陕西延安716000）

放射性肺炎相关影响因素及厄贝沙坦的预防作用研究

康婷，刘敏，段伟

（延安大学附属医院，陕西延安716000）

目的探讨放射性肺炎（RP）发生的影响因素并评价厄贝沙坦的预防效果。方法回顾性分析2011年4月至2013年4月行胸部放射治疗（简称放疗）患者（A组）128例的病历资料，归纳其治疗前后血管紧张素转化酶（ACE）水平及肺受照射的剂量体积直方图（DVH）及是否化疗等情况，分析其与RP发生率的相关性。另纳入2013年5月至2015年3月行胸部放疗患者（B组）113例，给予厄贝沙坦预防RP，观察其RP发生率，检测治疗前后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1和ACE的水平，记录治疗过程中药品不良反应的发生情况。结果A组中ACE升高、联合化学治疗（简称化疗）及V10＞40%的患者AP发生率显著升高（P＜0.05）；A组RP发生率为16.41%，明显高于B组的9.73%（P＜0.05）；治疗后，B组患者TNF-α及IL-1水平较前明显上升，而ACE水平较前明显下降（P＜0.05）。结论ACE，DVH参数及联合化疗与AP的发生存在相关性，厄贝沙坦预防AP具有较高的有效率。

放射性肺炎；血管紧张素转化酶；剂量体积参数；化学治疗；厄贝沙坦

放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗的常见并发症，严重影响患者的生存期及生活质量，同时限制了临床使用更高照射剂量等方法以控制肿瘤的发展［1］。由于放射性肺炎（RP）发病率与病死率高、发病滞后且无针对性治疗方案，因此如何有效预测和预防其发生成为放射治疗学关注的焦点［2］。放射性肺炎是多种因素介导的多种细胞-分子级联效应的结果，而放射治疗（简称放疗）剂量与化学治疗（简称化疗）对其发生率的影响也有待进一步确定［3］。笔者观察了血管紧张素转化酶（ACE）、肺受照射的剂量体积直方图（DVH）参数及化疗与RP的相关性，以及厄贝沙坦干预RP发生率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2011年1月至2013年4月收治的128例行三维适形放射治疗患者的临床资料，设为A组（非干预组）。纳入标准：有病理组织学或细胞学证实的胸部恶性肿瘤行三维适形放射治疗；2013年5月至2015年4月入组，预期生存期大于6个月；卡氏生活质量评分（KPS评分）大于70分；年龄80岁以下；签署知情同意书。排除标准：Ⅳ期广泛转移；行一侧全肺切除术；影像学资料提示有明显肺纤维化；有胸部放射治疗史；心肺功能障碍难以耐受放疗；药物过敏。均有病理组织学或细胞学证实的胸部恶性肿瘤（肺癌、食管癌、纵隔肿瘤等）；其中，男93例，女35例；年龄37～76岁，平均59岁；KPS评分均超过70分；肺癌73例，食管癌47例，纵隔淋巴瘤4例，胸腺瘤4例；有吸烟史82例；有化疗史95例，均于放疗前进行，化疗方案以铂类为基础，疗程1～7个周期，平均3.5个周期；手术史48例。另收集2013年5月至2015年4月行胸部放疗的患者113例，设为B组（干预组），其中男67例，女46例；年龄37～69岁，平均（57.38± 4.13）岁。两组患者的性别比、年龄、KPS评分、治疗前ACE水平、放射剂量及接受化疗比例等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均采用西门子Primus加速器实施常规分割三维适形放疗。结合胸部影像学资料勾画大体肿瘤体积（GTV）、临床靶区（CTV）和计划靶区体积（PTV）；脊髓最大剂量不超过40 Gy；根据患者的具体情况确定总剂量46.21～73.14 Gy，中位剂量62.36 Gy，每周放疗5次。A组未采取预防措施。B组给予厄贝沙坦片（扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，国药准字H20100164，规格为每片75 mg）口服，每日1片，疗程至放疗结束；已发生RP的患者给予盐酸左氧氟沙星葡萄糖注射液（江苏苏中药业集团股份有限公司，国药准字H20010649，规格为每支100 mL∶0.2 g）0.4 g，静脉滴注，每日1次；同时，联合地塞米松注射液（华中药业股份有限公司，国药准字H42021492，规格为每支1 mL∶5 mg）10 mg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每日1次。

1.3 观察指标

根据DVH图得到V10（照射总剂量高于10 Gy的肺体积占全肺总体积的百分数）等DVH参数。分别于放疗前及照射至45～50 Gy时采集受试患者空腹静脉血2 mL，用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血浆ACE水平（试剂盒均来自美国R&D公司），严格按试剂盒说明书进行操作。根据美国放射肿瘤学协作组（RTOG）急性放射性肺炎标准［4］，肺部病变程度达到Ⅱ级或疗程结束为观察终点。记录治疗期间患者的症状、体征变化情况，以及药品不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 影响因素分析

A组患者中，共有21例发生Ⅱ级RP，总发生率为16.41%；放疗后ACE降低、联合化疗及V10＞40%的患者RP发生率明显上升（P＜0.05），见表1。

表1 ACE，DVH参数及化疗与RP的相关性（n=128）

2.2 药物预防RP的疗效

A组患者未采用药物预防，共发生RP 21例，发生率为16.41%；B组患者给予厄贝沙坦预防，共发生RP 11例，发生率为9.73%，预防总有效率为90.27%。两组RP发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 B组患者细胞因子水平变化

与干预前比较，给予厄贝沙坦预防RP后，B组患者的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1明显上升，而ACE水平明显下降（P＜0.05），见表2。

表2 B组患者干预前后细胞因子变化比较（±s，n=128）

表2 B组患者干预前后细胞因子变化比较（±s，n=128）

注：与干预前相比，*P＜0.05。

细胞因子（pg/mL）TNF-α IL-1 ACE干预前61.33±8.87 34.59±6.64 18.43±1.56干预后184.51±22.87*121.47±19.52*3.18±0.49*

2.4 B组患者不良反应发生情况

B组患者发生头痛、眩晕5例，咳嗽2例，恶心、腹胀等消化道症状10例。由于患者同期多合并使用抗肿瘤药物，故不能肯定上述不良反应与厄贝沙坦有关。

3 讨论

由于RP的发病率高且往往不可逆转，故对RP的预防比治疗更重要［5］。ACE是由单一多肽链组成的膜结合糖蛋白，可水解血管紧张素原转化成血管紧张素。由于肺毛细血管是体内最大血管床，而ACE主要源于内皮细胞，故肺损伤常常会导致血清和肺ACE的改变［6］。影响RP发生的物理因素主要有受照射肺的体积和照射剂量。DVH对正常组织的受照射剂量提供了一个量化的体积-剂量分布图［7］。此外，放疗同时是否联合化疗，对RP的发生也有一定影响。本研究结果显示，放疗后ACE水平升高、V10＞40%及联合化疗能显著升高放疗后RP的发生率，提示上述指标与RP的发生存在一定相关性。

RP的病理改变以炎性细胞局灶性浸润肺间质病变为主。这种炎性改变并非仅由于组织损伤所致，而是一个由局部损伤组织或细胞直接或间接产生细胞因子介导的病理过程［8］。这些细胞因子包括IL家族、TNF等，其中现认为与RP发生较相关的是TNF-α，IL-1及ACE等。TNF-α是强有力的促炎性反应细胞因子，能直接抑制杀伤肿瘤细胞，并能作为体内细胞因子调节启动因子，从而介导多种炎性反应［9］。IL-1又称淋巴细胞刺激因子，在局部低浓度时协同刺激中性粒细胞和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体，进行免疫调节。本研究结果显示，放疗后TNF-α和IL-1较前明显上升，而ACE水平较前明显下降。这提示在RP发病过程中，上述3种细胞因子可能参与并加重了RP的发展。但进一步统计，未见TNF-α及IL-1与RP的发生存在相关性。

由于RP目前暂无有效的治疗方法，需要寻找安全、有效的预防措施［10］。以往对RP的治疗主要为发病后对症治疗，包括抗炎、抗感染等措施，尽管对改善症状具有一定效果，但预防RP发生的有效性暂无确切证据。本研究结果显示，在加用厄贝沙坦抑制ACE水平后总有效率明显升高，表明加用厄贝沙坦对预防RP的发生具有一定疗效。此外，本研究结果还显示，干预组患者不良反应虽较常见，但由于患者同期多合并使用抗肿瘤药物，因此不能肯定上述不良反应与厄贝沙坦有关。

综上所述，ACE及DVH参数、联合化疗与RP的发生存在一定相关性，厄贝沙坦预防RP具有较高的有效率。但由于本研究纳入样本量较小，此结论还有待大样本、多中心研究进一步证实。

［1］韩水云，孙晓江，许亚萍.放射性肺损伤的风险预测研究进展［J］.中华放射肿瘤学杂志，2015，24（2）：222-224.

［2］王冬青，李宝生.放射性肺损伤的预测及预防［J］.实用肿瘤学杂志，2012，26（1）：29-36.

［3］张文熠，乔田奎，周道安，等.肺癌患者肺炎衣原体IgG阳性与放射性肺损伤相关细胞因子的关系［J］.中国肺癌杂志，2011，14（2）：132-136.

［4］Bradley JD，Hope A，El NI，et al.A nomogram to predict radiation pneumonitis，derived from a combined analysis of RTOG 9311 and institutional data［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69（4）：985-992.

［5］王绿化，傅小龙，陈明，等.放射性肺损伤的诊断及治疗［J］.中华放射肿瘤学杂志，2015，24（1）：4-9.

［6］姜亦瑶，白雪，张璋，等.慢性放射性肺损伤模型建立的初步研究［J］.哈尔滨医科大学学报，2011，45（2）：120-123.

［7］刘文其，袁堃，范小玲，等.放射性肺损伤大鼠血清TNF-α水平变化及意义［J］.山东医药，2013，53（28）：28-30.

［8］刘洋.N-乙酰半胱氨酸对大鼠放射性肺损伤模型TGF-β1、血管紧张素Ⅱ、醛固酮表达影响的研究［D］.沈阳：中国医科大学，2012.

［9］尹勇，于金明，邢力刚.剂量体积直方图参数评估放射性肺损伤的作用［J］.中华肿瘤杂志，2003，25（4）：313-315.

［10］房丽，荣绍元，王红阳，等.地塞米松防治急性放射性肺损伤疗效观察［J］.山东医药，2009，49（4）：49-50.

Preventive Effect of Correlated Influencing Factors of Irbesartan

Kang Ting，Liu Min，Duan Wei
（Yan′an University Affiliated Hospital，Yan′an，Shaanxi，China 716000）

ObjectiveTo investigate the influencing factors of radiation pneumonia and evaluate the efficacy and safety of irbesartan in the prevention of radiation pneumonia（RP）.Methods128 patients from April 2011 to April 2013 with thoracic radiotherapy（group A）were retrospectively analyzed.The ACE level of and the dose volume parameters（DVH）and whether chemotherapy were compared between the patients before and after radiotherapy，and the correlation between RP and ACE parameters，DVH parameters and the incidence of chemotherapy were compared.In the prevention of RP and the other into the 113 cases of patients with thoracic radiotherapy from May 2013 to March 2015（group B），and preventing RP with irbesartan and to observe the preventive total efficiency and recorded during the treatment of drug adverse reactions in occurrence，the RP occurrence，and detected the TNF-α，IL-1 and ACE levels.ResultsThe incidence of ACE increased in group A，combined chemotherapy and V10/40%，the incidence of radiation pneumonia was significantly increased in patients with RP（P＜0.05）.There were 21 cases of RP in group A，and the incidence rate was 16.41%.While the use of irbesartan in group B，RP occurred in 11 patients，the incidence rate was 9.73%（P＜0.05）.After treatment，ACE and IL-1 of group B were significantly higher than before，and the level of TNF-αwas significantly decreased（P＜0.05）. There was no significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions.ConclusionThere was a correlation between ACE and DVH and the occurrence of radiation pneumonia.Irbesartan has a high efficiency and good safety for the prevention of radiation pneumonia.

radiation pneumonitis；cytokine；DVH parameter；chemotherapy；irbesartan

R969.4；R972+.4

A

1006-4931（2015）20-0050-03

2015-05-28）