孙培文陈 峰张国成严良斌沈建平余美文

124例麻风联合化疗复发病例分析

孙培文1，2陈 峰1∗张国成2∗严良斌2沈建平2余美文2

对2008-2012年麻风MDT复发患者资料进行分析。5年内 MDT复发125人次，有2例儿童（≤14岁）复发病例。复发时，4.03%患者伴有I型麻风反应，10.48%有II型麻风反应，29.03%发生2级畸残，66.13%为BL和LL患者。

麻风； 联合化疗； 复发

基于对氨苯砜（DDS）单疗复发规律的借鉴，麻风联合化疗（Multidrug Therapy，MDT）后复发也将持续多年。1为了解近年来我国麻风联合化疗（MDT）复发前后治疗及随访情况，对2008-2012年全国范围内发生的MDT复发情况进行监测，并分析可能导致复发的具体相关因素。

本研究的创新之处是借助于较新的网络信息平台——全国麻风防治管理信息系统（LEPMIS）。该系统以麻风病人的治疗病历、随访记录和社会学资料为基础，面向全国省、市、县三级麻风防治业务负责单位开放的网络报病系统，自从2011年在全国推行后，完成了1949年以来的50多万例历史资料的补录工作和当前年度现症病人的病历及随访信息的网报工作，每年由各级单位开展LEPMIS培训和督导，为本研究提供了详实、可靠的数据信息。

为探索可能导致复发的原因，借助LEPMIS平台，追溯研究对象复发前患病情况及随访资料，进行生存分析（survival analysis）。2生存分析是一种既考虑结果，又考虑随访时间的统计方法。其“生存”一词意义很广，在本研究中指的是患者病情处于复发状态，即复发分析。其中，时间变量为从复发前第一次患麻风治愈日期开始，经随访监测到该患者发生复发并确诊之间的时间段，即治愈-复发间隔期；观察结果为复发，分析患者的一般情况和其复发前第一次患麻风情况对复发的影响。

1　资料与方法

在我国，麻风联合化疗（MDT）复发特指麻风患者在完成抗麻风MDT治疗的规定疗程后显示正常疗效，但在疗后监测期或达到临床治愈（临床非活动）后出现临床、细菌或组织病理学上的疾病再活动的证据。3由于我国对MDT复发的诊断较为严格，对所有复发病例，尤其是MDT复发必须经过市（州、地）级及以上麻风防治专业机构专业人员确认后方可上报，因此一般认为对目前的复发率不会高估。4

本研究是对2008年1月1日至2012年12月31日在全国麻风防治管理信息系统（LEPMIS）上登记上报并终审通过的所有麻风复发病例进行纳入，再根据复发前第一次确诊患麻风时的治疗方案（必须是并且只服用过固定疗程的麻风联合化疗多菌型或少菌型治疗方案）和开始治疗的时间（必须在1986年以后）进行一一排除，并结合病历及随访资料进行逻辑核查，最终获得124例麻风联合化疗复发病例及其相关资料。调查表信息统一录入EpiData 3.1软件数据库，并通过SPSS 18.0软件进行逻辑核查、数据整理和统计分析。采用均数（或中位数）、标准差（或四分位数）、率等指标作一般性描述，组间率的比较用χ2检验或Fisher精确概率法，组间定量指标的组间比较用t检验或方差分析；采用生存分析的方法（Cox模型）进行复发原因探讨。均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般情况 1986-2009年，在LEPMIS登记并终审通过的全国累计新发现麻风病人有53 899例（不包括复发病例）。通过随访，该人群联合化疗（MDT）治愈后，有124例在2008-2012年间发生MDT复发（不排除在这5年前后发生复发的可能）。其中，男女比例为2.76∶1，民族以汉族居多（78例，占62.90%），职业大多为农民（102例，占82.26%），文化程度以小学和初中为主（85例，占68.55%），多数人已婚（89例，占71.77%）；从地区分布上看（根据户口地址统计），5年内共有18个省上报MDT复发病例，其中云南发现20例（16.13%）居首位，前三位其他省份为贵州（19例，占15.32%）、湖南和广西（各 13例，占10.48%）；5年内累计复发125人次，有1人发生2次复发（另外有1人虽累计复发3次，但在本研究观察期限内仅发生1次复发），累计复发比为0.23%（124/ 53 899）。

2.2复发情况

2.2.1临床诊断及治疗 若在观察期内发生多次复发，则以最近一次复发情况为准。复发诊断延迟期为偏态分布，经对数转换后仍不符合正态分布（单样本Kolmogorov-Smirnov检验得P=0.001），其中位数和四分位数分别为5.03（1.78，9.55）个月，最长达4年。通过Wilcoxon符号秩和检验得出，复发和复发前第一次患病时期在诊断延迟期上的差异有统计学意义（Z= -6.789，P＜0.001），其中复发诊断延迟期平均较短。

复发诊断的发现方式前3位有：皮肤科就诊（53例，占42.74%）、自报（34例，占27.42%）、线索调查（18例，占14.52%）。

同一个病人可发生多种皮肤或神经损害，其中皮肤损害中较常见的有斑疹（64例，占51.61%）和结节（36例，占29.03%），神经损害中发生神经粗大（43例，占34.68%）和神经肿痛（33例，占26.61%）较多；伴发I型麻风反应的有5例（4.03%），II型麻风反应13例（10.48%）；36例（29.03%）发生2级畸残，较复发前第一次患麻风确诊时的2级畸残人数（23）上升56.52%；BL和LL患者共有82例（66.13%），较复发前第一次患麻风确诊时（71例）上升15.49%；MDT复发确诊时查菌阳性（BI＞0）有88例（70.97%），接受多菌型治疗方案（MB）的患者有118例（95.16%），MB患者重新接受治疗时间为（23.02±5.69）个月（其中有3例愈前失访，1例愈前死亡，以其发生中断治疗或死亡时间为截尾变量计算治疗时间，其他则以完成治疗时间计算），详见表1。

表1　124例MDT复发患者在不同患病时期的治疗情况统计表

2.2.2实验室辅助检查

2.2.2.1麻风组织病理检查 复发确诊时有13例（10.48%）BI值记录缺失，其中4例做了麻风组织病理检查。排除缺失值后，BI=0有34例，其中25例做了病理检查；BI＞0有77例，其中37例做了病理检查，是否加做病理检查在两者间差异有统计学意义（χ2=6.209，P=0.014），即多数复发患者仅在查菌阴性（BI=0）时接受病理检查以确诊，而非常规检查。

2.2.2.2麻风杆菌涂片检查（BI值） 由于历史资料缺失和管理要求的变化，导致部分病历中BI的缺失。为更直观的评估治疗效果，本研究根据患者确诊病历中的诊断分类（五级分类，LEPMIS中必填项）对确诊时缺失的BI值进行校正，即根据五级分类中定义的BI值标准取平均值对诊断时缺失变量进行校正，其中对缺失的未定类麻风（I）和结核样型麻风（TT）校正为0，界线类偏结核样型麻风（BT）校正为2.00，中间界线类麻风（BB）校正为4.00，界线类偏瘤型麻风（BL）校正为4.50，瘤型麻风（LL）校正为5.00。5

对校正后的BI值变化进行分析发现：复发确诊时BI值（校正后）为偏态分布（对数转换后仍不符合正态分布），中位数和四分位数分别为1.75（0，3.40）。其中，BI=0有36例（29.03%），0＜BI＜4.00有70例（56.45%），BI≥4.00有18例（14.52%）。当BI=0和0＜BI＜4.00时，复发前第一次患麻风确诊时BI值（校正后）与最近一次复发确诊时BI值之间的差异无统计学意义；但当BI≥4.00时，两者间的差异有统计学意义（χ2=8.4341，P=0.004），即复发前第一次患麻风确诊时高菌量（BI≥4.00）患者的比重较高。

从个体情况来看，有14例（11.29%）在复发前第一次患麻风确诊时查菌阴性（BI=0）但复发时查菌转阳（BI＞0），其中高菌量者（BI≥4.00）有3例；复发前第一次患病确诊时的高菌量患者（BI≥4.00）在复发确诊时查菌仍为阳性（BI＞0）的有16例（12.90%），其中高菌量者（BI≥4.00）有10例。经重新治疗，复发确诊时查菌阳性（BI＞0）患者BI值均有所下降，下降范围为2.05±1.30；完成治疗时，查菌阳性（BI＞0）仍有29例（完成治疗时查菌BI值缺失者未纳入统计）。

2.2.3治愈-复发间隔期 完成MDT规定疗程的病例，在监测期间符合判愈标准则报告为临床治愈。3本研究中治愈-复发间隔期为偏态分布（对数转换后仍不符合正态分布），中位数和四分位数分别为69.91（24.52，137.38）个月，最长达22年；37.90%患者在36个月内发生复发，31.45%发生在120个月后（图1）。

图1　麻风病MDT复发患者治愈-复发间隔期分布图

2.2.4复发原因分析 本研究为探索可能导致复发的原因，通过LEPMIS追溯MDT复发患者复发前第一次患麻风情况及随访资料，获得治愈-复发间隔期为时间变量，复发结果为截尾变量进行生存分析（survival analysis），结果如下：

2.2.4.1单因素分析（log-rank检验） 对124例MDT复发患者的一般情况（性别、民族、职业、文化程度、婚姻状况、户口所在地）和复发前第一次患麻风情况（确诊时年龄、诊断延迟期、确诊时BI值校正、确诊时畸残情况、临床型别、治疗方案、治疗过程规则与否、治疗中有无发生麻风反应、完成治疗后家内外有无发现新病人）共15个变量分别进行复发率是否相同的log-rank（Mantel-Cox）检验。统计结果显示，对复发率有影响的3个变量分别是户口所在地区（χ2= 18.854，P=0.002）、复发前第一次患麻风确诊时的年龄（χ2=14.030，P=0.007）和治疗中有无发生麻风反应（χ2=23.843，P＜0.001）。

2.2.4.2多因素分析（Cox regression） 对单因素分析中P＜0.10的变量（仍为上述3个变量）进行Cox回归分析，结果显示：复发前第一次患麻风确诊时的年龄对复发率的影响有统计学意义（P=0.025）；风险比（HR）为1.251，提示其为危险因素，即复发前第一次确诊患麻风时的年龄越大，复发的危险可能越大。（图2）。

图2　复发前第一次患麻风确诊时的年龄对MDT复发的影响分布图

3　讨论

124例麻风联合化疗复发病人相对集中在我国西南部地区，其中云南、贵州等省为我国麻风疫情较重的高流行区，6虽然经资料考证家内外有明确传染源存在而导致复发的仅9例（7.26%），但仍不能排除因潜在传染源未被有效控制而导致再感染的可能。7复发时诊断延迟期较复发前第一次患病时诊断延迟期缩短，且发现方式以皮肤科就诊、自报和线索调查为主，考虑与完成治疗后监测期随访检查以及患者自身对疾病的敏感性和了解程度提高有关。8

作为麻风诊断的3大要点之一的麻风杆菌涂片检查结果（BI）在病历和随访资料中缺失严重，尤其在复发前第一次患麻风资料中 BI值缺失率高达32.26%，麻风组织病理等实验室检查项目多为查菌阴性时的辅助诊断方式，提示我国目前麻风的诊断仍以临床皮损表现和神经功能检查为主，实验室检查为辅，可能为误诊、漏诊以及医患纠纷埋下隐患。9通过五级分类法对诊断时缺失的BI值进行校正，发现复发诊断时高菌量（BI≥4.00）患者人数较复发前第一次患麻风时减少；完成治疗后，无论是初次治疗还是重新治疗后，多菌型（MB）患者BI值均有所下降；MDT多次复发的比例小（5年监测期间内仅1例发生多次复发），均在一定程度上显示了MDT具有较好的疗效，且复发率低。1，10复发时发生细菌阳转（在复发前第一次患麻风确诊时查菌阴性但复发时查菌阳性）以及高菌量维持（复发前第一次患病确诊时的高菌量患者在复发确诊时仍维持较高菌量）等问题有待做进一步的资料考证和研究分析。

通过生存分析提示，MDT复发患者户口所在地区、复发前第一次患麻风确诊时的年龄以及治疗中有无发生麻风反应可能影响复发。其中，复发前第一次患麻风确诊时的年龄可能是影响复发率的危险因素之一。对此，国外研究中发现年龄越大可能导致麻风发病危险越大，11也有学者认为患病个体的免疫力状况可能是导致其影响复发的主要原因。12

另外，其他因素尤其是复发前第一次患麻风确诊时的BI值、治疗方案或临床型别等，对MDT复发的影响需要进一步通过系统性的研究证实。袁联潮等13人在贵州省黔西南州所做的MDT后复发调查显示复发率随MDT前BI值增加而增加。更有学者认为应该将以LL为典型的高菌量患者从MB中独立出来，另立方案治疗，并延长临床治愈后的监测时间。14是否可以通过延长监测时间以扩大样本量、考证资料的完整和准确、增加多重对照等方法获得更多的结论，有待进一步研究。

（志谢：各省市基层麻防人员）

1沈建平，李文忠，陈祥生.中国12403例麻风复发病例分析.中华皮肤科杂志，2000，33（z1）.10-13.

2陈家鼎，戴中维译.生存数据分析的统计方法.北京：中国统计出版社，1998.48-48.

3WS291-2008，麻风病诊断标准.北京：人民卫生出版社，2008. 18-19.

4张国成，严良斌，沈建平，等.全国消除麻风病危害规划实施工作指南.南京：江苏科学技术出版社，2013.49-51.

5陈贤义，李文忠，陈家琨.麻风病防治手册.北京：科学出版社，2002.72-87.

6余美文，张国成，严良斌，等.2001-2010年中国麻风病流行病学特征分析.中华皮肤科杂志，2012，45（6）.381-383.

7李桓英.对麻风病防治中一些问题的探讨.中国麻风皮肤病杂志，2006，22（6）：496-499.

8周敏，刘沐桑，沈建平，等.联合化疗后91例麻风复发患者临床分析.中国麻风皮肤病杂志，2007，23（9）：788-789.

9侯玉鸿，王载明，陈家琨，等.麻风病误漏诊和诊断过度的可能因素.中国误诊学杂志，2002，2（12）：1878-1879.

10 The leprosy unit，WHO.Risk of relapse in leprosy.India J Lepr，1995，67：13-26.

11 Moet FJ，Pahan D，Schuring RP，et al.Physical distance，genetic relationship，age，and leprosy classification are independent risk factors for leprosy in contacts of patientswith leprosy.J Infect Dis，2006，1；193（3）：346-353.

12Balagon MF，Cellona RV，Fajardo TT，etal.Relapse inmultidrug leprosy after 2 years'treatmentwithWHO-MDT regimen. Int JLepr，1998，66：7A.

13袁联潮，李桓英，牟鸿江.兴义市和普安县麻风病联合化疗后复发调查.热带医学杂志，2007，7（10）：997-1000.

14赵进.多菌型麻风治疗方案改进的建议.中国皮肤性病学杂志，2003，17（6）：416-417.

（收稿：2015-07-02 修回：2015-08-12）

·病例报告·

Analysis of 124 leprosy relapsed cases after M DT

SUN Pei-wen，CHEN Feng，ZHANG Guo-cheng，et al.School ofPublic Health，Nanjing Medical University，Nanjing，210029；Institute ofDermatology，Chinese Academy ofMedical Sciences，Nanjing，210042

The data of 124 leprosy relapsed cases（125 person-times）from 2008 to 2012 was analyzed，of whom there were 2 children cases（≤14 years）.4.03%of the patients had type-I reaction，10.48%had type-II reaction，29.03%had new grade IIdisabilities.66.13%of the patientswere classified as BL and LL when relapsed.

leprosy；multidrug therapy；recurrence

1南京医科大学公共卫生学院，南京，211166

2中国医学科学院皮肤病医院（研究所），南京，210042