何潇　郑远达*

进展期食管癌术前新辅助放化疗的意义

何潇郑远达*

食管癌是目前最难治、预后最差的恶性肿瘤之一，居世界癌症死因第7位，中国癌症死因第4位。手术普遍认为是根治食管癌最主要的手段，部分早期食管癌通过手术可以治愈，但进展期食管癌单纯手术的疗效有限，多年来其5年生存率仅10%～20%。食管周围有心脏、肺、大血管等重要器官，食管本身也是人体必不可少的重要结构，使进展期食管癌较难彻底手术切除，而且常在治疗前即存在难以发现的微转移病变，单纯手术即使切除了肿瘤，也有较高的局部和远处失败。如不选择手术，放疗及化疗只能作为一种姑息的治疗手段，单纯的化疗甚至无任何益处。放疗和化疗同期联合是目前许多肿瘤有效的治疗模式，研究显示同步放化疗优于高剂量单纯放疗，但同步放化疗组局部复发率高达47%［1］。同步放化疗达到50.4Gy放疗剂量时，疗效到达了平台期［2］。提示可考虑手术联合放化疗的综合治疗模式，理论上手术和放化疗可以取长补短，但是如何组合使疗效最大化、毒性最小化是一个问题。各种综合治疗的模式都有学者尝试，但结果均不理想。手术前患者耐受性较好，放疗的范围常较术后更小，所以新辅助放化疗（CRTS）联合手术的治疗模式是目前最热门也最为推崇的。但是这种治疗模式是否优于单纯手术（S）仍有争议。

1　CRTS和S的前瞻性随机研究

比较全球CRTS和S的前瞻性随机研究 见表1。

总体看来，这12项研究并非都是高分，而且异质性也比较明显。它们来自世界各国，包含了4个种族。时间跨度大，5项研究开展自上世纪80年代，最早的3项研究［3～5］随访时间较短。病例数较少，5项研究病例数＜100；仅4项研究病例数＞200例，其中1项［12］是分为4个组，1项［14］是中期结果。分期以Ⅱ～Ⅲ期为主，多数文献两组间分期异质性不明显，但有学者［15］发现偏晚期病例S组较CRTS组更多。并非所有研究均提供了术前分期的数据。放疗剂量差异较大，总剂量20Gy～50.4GY，分次剂量1.2 Gy～3.7 Gy，分割次数10～30次，两项研究［7，9］采用超分割治疗，1项研究给予加量5.4Gy。化疗多基于顺铂和氟尿嘧啶方案。放化疗模式4项序贯给予，8项同期给予。CRTS组盲法的执行比较困难，大部分研究未说明随机的方法，最早3项研究未说明退出研究的条件。结论基本一致的是，CRT可以提高R0切除率，病情完全缓解（PCR）的患者获益明显，而远期生存仅4项研究差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1　对比新辅助放化疗联合手术和手术的研究

两项研究［6，8］提示CRTS组治疗相关病死率明显增加，这两项研究是放疗分割剂量最大的（3.7Gy和2.67Gy），其中Greer的研究多达293例患者，其3.7Gy的分割剂量使治疗相关死亡例数明显增加，提示大分割放疗并非良好的选择［16］。另外，其放化疗均是序贯模式。有meta分析总结同步或序贯的优劣：Urshel等［17］发现同步放化疗优于序贯，序贯组并无明显3年生存获益（P=0.36）。Walsh等［18］按照放化疗方式分为腺癌同步放化疗组、鳞癌同步放化疗组和鳞癌序贯放化疗组，前两组死亡风险明显下降，分别下降了25%（P=0.02）和24%（P=0.04），而鳞癌序贯放化疗组死亡风险下降不明显（10%，P=0.18）。目前尚无随机研究直接比较序贯或者同步放化疗作为新辅助治疗手段时孰优孰劣，但是无论从食管癌根治性放化疗还是从其他恶性肿瘤放化疗的研究来看，同步似乎较序贯有一定的优势。而且，基础研究发现同步放化疗可以协同放射线对DNA的损伤、使细胞周期同步化、抑制细胞亚致死损伤的修复等，从而增加放射敏感性，提高疗效。作者认为，患者是否同步放化疗需要个体化对待，严格把握适应症。适当应用同步放化疗可最大限度的杀灭肿瘤，从而提高肿瘤切除率和术后病理PCR，进而提高总生存率。

另一篇病例数多的研究［10］是阴性的结果，不过该研究也受到较多的批判，原因是：（1）使用旧的分期系统；（2）未进一步按肿瘤类型分层分析；（3）腺癌组PCR率过低；（4）CRTS组15%的患者使用了不同的化疗；（5）部分单纯手术患者术后进行了放疗；（6）单纯手术组 R1/R2切除高达59%；（7）放疗分割剂量超出常规。

2　meta分析

2.1meta分析纳入的主要研究结果 见表2。

表2　meta分析选择的随机研究

2.2meta分析的结论 见表3。

表3　食管癌新辅助放化疗相关的meta分析

3　讨论

近年来医疗科技不断发展，肿瘤分期诊断技术、放疗、化疗、外科手术各个领域均有所提高，当时的研究已经不能代表目前的医疗水平，所以仍应用较早期的一些临床研究和meta分析的结论来指导目前的治疗是不合理的。而且目前meta分析受到众多质疑，原因之一是基础研究的异质性较难均衡；另一重要的原因是，同一数据采用不同的统计学方法可能得出不一致的结论，甚至相反。这些meta分析正是因为基础研究异质性差异明显，而且使用的统计学方法不同，所以不能作为足以改变目前治疗规范的证据，因此，CRTS联合手术的治疗模式还不能完全取代S。若进一步证实还需再做大样本多中心随机对照临床研究进一步论证。单纯的比较CRTS和S的随机研究执行估计比较困难，首先，因为这种研究难以做到盲法，在当今信息发达的时代，患者的主观愿望会使研究极难开展，而且临床医生可能会根据自己的倾向性来选择入组患者，如此则无随机的意义，更无结果的可信性。还有一个是伦理问题。近年来有数据支持另外的综合治疗模式比较单纯手术也有一定的优势，还有待进一步研究。

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323000 浙江省丽水市人民医院