付元，纪建松，涂建飞，宋晶晶

·肿瘤介入Tumor intervention·

TACE联合RFA及索拉菲尼在肝癌外科术后复发治疗中的临床应用

付元，纪建松，涂建飞，宋晶晶

目的观察经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合射频消融（RFA）及索拉菲尼对肝癌切除术后复发患者治疗的临床价值。方法收集40例2009年12月至2014年5月肝细胞癌术后复发患者，其中20例采用TACE联合RFA和口服索拉菲尼（治疗组）；20例行TACE联合RFA（对照组）。TACE联合RFA即TACE术后7 d～10 d行RFA治疗。索拉菲尼于TACE术后4 d开始口服，400 mg 2次/d，若出现耐药则停药，每例患者行TACE联合RFA术不少于2次。结果治疗组中位生存时间为31.0个月，对照组中位生存时间为24.8个月，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组1、2、3年生存率分别为85%、70%、50%，对照组分别为80%、55%、30%。1、2、3年生存率组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组无进展生存期（PFS）为6.8个月，对照组PFS为5.7个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论TACE联合RFA和口服索拉菲尼能延长肝癌切除术后复发患者的总生存期及PFS。

化疗栓塞术；射频消融；索拉菲尼；肝细胞肝癌；外科切除

目前，对于原发性肝癌的的治疗，仍然以外科手术为主，有文献报道原发性肝癌外科术后近期（2年内）复发率高达68.3%，远期（2年以上）复发率为29.4%［1］。针对外科切除术后复发的肝癌治疗方法很多，尽管肝动脉化疗栓塞术（TACE）是首选治疗方法，但由于肝癌病灶为双重血供，TACE术后肿瘤侧支循环供血会导致局部再次复发、转移，故单用TACE的远期疗效受到影响［2］。近年来，射频消融（RFA）治疗肝肿瘤取得较大进展，有文献报道经皮穿刺门静脉RFA门脉癌栓可能是治疗肝癌门静脉癌栓的一种有效方法［3］。对于直径＜3.0 cm的小肝癌，整体效果与手术切除相当［4］。随着射频仪器性能的改进和治疗技术的成熟，消融5 cm以上的肿瘤开始应用于临床［5］。有学者认为TACE术后肿瘤组织中沉积的碘油可以增强RFA的热效应［6-7］。若能在TACE联合RFA后给予抗血管生成药物，有可能会减少肝癌患者再次复发转移及延长患者生存期。索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，而且增加许多肿瘤细胞的凋亡率［8-9］。本研究旨在评价TACE联合RFA和口服索拉菲尼治疗肝细胞癌外科术后复发的临床价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

2009年12 月至2014年5月入住我院肝癌术后复发患者40例，治疗组20例，男13例，女7例，年龄29～70岁，中位年龄58.5岁；对照组20例，男15例，女5例，年龄38～66岁，中位年龄52.5岁；患者入组标准：经临床、影像学检查（B型超声、CT、MRI、肝动脉造影）、血清甲胎蛋白（AFP），诊断均符合肝癌切除术后复发的临床诊断；治疗前所有患者Child-Pugh分级为A或B级；胆红素不大于正常值3倍，白蛋白＞25 g/L。患者剔除标准：患者拒绝接受介入综合治疗；患者肝功能良好，较小复发灶，患者行再次外科切除术；复发灶巨大不适宜RFA治疗；距肝表面较深部位的复发灶，消融效果不佳；只行TACE或者TACE联合除RFA以外的治疗手段；治疗期间不规律服用索拉菲尼或者改用其他治疗方法的患者；年龄大或体质虚弱容易出现严重不良反应者。所有入组患者按意愿和经济情况分为两组：治疗组（TACE联合RFA和口服索拉菲尼）及对照组（TACE联合RFA），两组一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），均具有可比性，详见表1。

表1 两组患者一般资料（例）

1.2 方法

1.2.1 治疗方法对照组，采用改良Seldinger法行TACE术，化疗药物选用5-氟尿密啶0.75 g、奥沙利铂100～150 mg、吡柔比星10 mg，栓塞剂采用超乳化碘油10～30 ml，化疗药物及超乳化碘油剂量由肿瘤病灶数目、大小及肿瘤血供情况而定。治疗组，TACE术后第4天给予索拉菲尼口服，400 mg 2次/d，若出现难以耐受的不良反应改为200 mg 2次/d口服，或停用2周左右症状缓解后再给予索拉菲尼，一般情况下至少服用3个月或直至病情有所进展。服药期间，若出现耐药则停药。所有患者在TACE术后7～10 d行RFA治疗。所有患者TACE术前3 d、术后定期接受MRI检查并检测肝功能、凝血功能以监测病情的进展。若发现有新发病变或病灶增大等复发情况再行TACE联合RFA治疗。无新发病灶继续对症治疗。对照组TACE、RFA方法及药物同治疗组。患者的治疗及复发情况见图1、2。

1.2.2 疗效评价所有患者随访时间为4～66个月，中位随访时间为28个月。从患者初次行TACE术到患者死亡为患者的生存时间，比较治疗组和对照组无进展生存期（PFS）、中位生存期及1、2、3年生存率。

图1 治疗组肝癌外科术后复发患者，行TACE+RFA术和口服索拉菲尼前后的图像

图2 对照组肝癌外科术后复发患者，行TACE+RFA术前后的图像

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析；计数资料用χ2检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，生存率的比较采用Log-rank检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生存情况比较

治疗组和对照组各有2例至随访结束时仍然存活。治疗组有1例随访期间无复发。治疗组中位生存时间为31.0个月，对照组中位生存时间为24.8个月，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组1、2、3年生存率分别为85%、70%、50%，对照组为80%、55%、30%。1、2、3年生存率组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。总生存期存在明显差异。见表2及图3。

表2 两组患者生存情况比较

图3 两组之间患者的生存曲线

2.2 中位PFS（mPFS）

治疗组肿瘤mPFS为6.8个月；对照组为5.7个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外两组均未出现严重不良反应；治疗组出现Ⅲ度腹泻、手足综合征的大部分患者，经索拉非尼减为200 mg 2次/d及对症处理后症状缓解，见图4。

图4 两组之间患者肿瘤中位无进展生存期曲线

3 讨论

目前，原发性肝癌术后复发与转移是影响肝癌远期疗效的重要因素。肿瘤的发生、发展、侵袭和转移是多因素、多个异常基因共同作用的结果［10］。TACE术治疗肝细胞癌的原理主要基于肝癌及肝脏的生理学特性，特别是肿瘤血管构成。而肝癌结节血供的95%～99%来源于肝动脉，因此阻断肝动脉供血致使肝肿瘤缺血坏死，而正常肝组织的供血基本不受影响。TACE术一方面提高肿瘤局部化疗药物浓度，降低全身药物毒性，另一方面动脉栓塞可减少肿瘤血供，增加化疗药物接触时间来增强抗肿瘤效应并阻断了肿瘤血供，致使肿瘤细胞缺血缺氧，促使肿瘤细胞坏死凋亡。但TACE术后肿瘤血管再生导致局部再次复发影响了其远期疗效［11-12］。

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂。已有研究证明：索拉菲尼可延长肝细胞癌患者的生存期［13-14］，已被作为晚期肝细胞癌的首选治疗用药。刘冲等［15］报道索拉菲尼对肝癌HepG2细胞增殖有抑制作用，并能影响肝细胞癌中CDK5的表达，为肝癌的临床治疗提供实验依据。此外，国外文献报道索拉菲尼一方面通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路从而抑制肿瘤细胞增殖，另一方面通过抑制血管内皮生长因子一2（VEGF-2、VEGF-3、血小板衍生的生长因子受体及c-KIT原癌基因等与肿瘤新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，从而阻断肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤的生长［16-17］。一项大型肝癌试验亦表明索非尼可延长晚期肝细胞癌生存，且不良反应可以控制［18］。对于亚太人群晚期肝细胞癌治疗的一项调查，亦表明索拉非尼为不能手术的中晚期肝细胞癌有效治疗方法且可延长亚太人群的晚期肝细胞癌患者生存期［19］。但对索拉非尼联合TACE及RFA治疗肝癌外科术后复发的临床治疗鲜有报道。

本研究收集40例肝癌术后复发患者分为TACE+RFA+索拉菲尼组与TACE+RFA组进行临床研究。治疗组无进展生存期为6.8个月，对照组无进展生存期为5.7月，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组1、2、3年生存率分别为85%、70%、50%，对照组1、2、3年生存率80%、55%、30%，组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；mPFS治疗组为31.0个月，对照组为24.8个月，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。说明两组之间近期生存期无明显差异，但总生存期存在差异。分析其近期生存期无明显差异性的原因，一方面，TACE术后肿瘤血管再生、肿瘤消融不完全导致局部再次复发影响了其近期疗效，另一方面，与复发灶所在的位置及肿瘤血液循环情况相关，复发灶距离肝表面越远射频治疗效果越不理想；肿瘤血流灌注使热量丧失是影响射频效果的最主要因素，快速血液流动带走部分热量，即“热沉效应”，导致肿瘤易残存复发。再则，即使在CT或MRI动态增强上均无强化的RFA病灶，病理组织学上仍可在其周围发现直径＜1 cm的卫星灶，从而成为肿瘤复发的根源［20］。最后，可能与样本量较少相关，具体可待大规模样本予以证实或排除。TACE和RFA的序贯时间和序贯秩序是否影响复发性肝癌患者的近期生存期有待进一步研究。

综上所述，本研究进一步证实了TACE联合RFA和口服索拉菲尼治疗肝癌术后复发患者可延长患者总生存期及无进展生存期，值得临床进一步推广及研究。

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The clinical application of TACE combined with RFA and sorafenib in treating recurrent hepatocellular carcinoma after surgery

FU Yuan，JI Jian-song，TU Jian-fei，SONG Jing-jing.Department of Interventional Radiology，Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Lishui Hospital of Zhejiang University，Lishui Municipal Central Hospital，Lishui，Zhejiang Province 323000，China

JI Jian-song，E-mail：jjstcty@sina.com

ObjectiveTo assess the clinical value of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）together with radiofrequency ablation（RFA）and sorafenib in treating recurrent hepatocellular carcinoma（HCC）after surgery.MethodsA total of 40 patients with recurrent HCC after surgery，who were encountered at authors'hospital during the period from December 2009 to May 2014，were collected.The patients were divided into the study group（n=20）receiving TACE combined with RFA and sorafenib and the control group（n=20）receiving TACE plus RFA.Within 7-10 days after TACE，RFA was carried out.In the study group，oral sorafenib therapy（400 mg，two times everyday）started at 4 days after TACE.Withdrawal of sorafenib would be ordered if drug resistance occurred.Each patient underwent TACE combined with RFA not less than two times.ResultsThe median survival time of the study group and the control group was 31.0 months and 24.8 months respectively，and statistically significant difference existed between the two groups（P＜0.05）.The one-year，2-year and 3-year survival rates of the study group were 85%，70%and 50% respectively，while the one-year，2-year and 3-year survival rates of the control group were 80%，55%and 30%respectively；the differences between the two groups were not statistically significant（P＞0.05）.The progression free survival（PFS）time of the study group and the control group was 6.8 months and 5.7 months respectively，the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionTACE combined with RFA and sorafenib can prolong the overall survival time and the progression free survival timeof patients with recurrent HCC after surgery.（J Intervent Radiol，2015，24：1067-1071）

chemoembolization；radiofrequency ablation；sorafenib；hepatocellular carcinoma；surgical resection

R735.7

A

1008-794X（2015）-12-1067-05

2015-06-21）

（本文编辑：俞瑞纲）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.010

323000浙江丽水温州医科大学附属第五医院（浙江大学丽水医院、丽水市中心医院）影像介入中心

纪建松E-mail：jjstcty@sina.com