张靖，姜华，申刚，刘珍银，蒋贻洲，李海波，罗芳，刘浪，肖湘生

·肿瘤介入Tumor intervention·

经眼动脉灌注化疗治疗视网膜母细胞瘤临床疗效多因素分析

张靖，姜华，申刚，刘珍银，蒋贻洲，李海波，罗芳，刘浪，肖湘生

目的评估选择性经眼动脉灌注化疗（SOAI）治疗视网膜母细胞瘤（RB）的临床疗效及安全性，探讨影响疗效的因素。方法回顾性分析2011年1月—2013年4月收治的RB患儿73例107只患眼行SOAI治疗的临床资料，并对术中灌注药物的种类、国际眼内RB肿瘤的分级、眼球供血的造影表现、术前的治疗史等因素与疗效的关系进行单因素和多因素分析。结果343次眼动脉插管中，338次成功插至眼动脉，技术成功率为98.5%。患儿SOAI术后随访3～28个月，中位随访时间为13.6个月。术后84只眼瘤体完全消失，局部形成钙化斑块，总体保眼率为78.5%（84/107）；23只眼行眼球摘除术，包括肿瘤复发12例、广泛玻璃体种植4例、视网膜下种植3例、玻璃体出血4例。术后不良反应包括一过性的眼周不适及轻度骨髓抑制。经单因素和多因素分析结果显示，影响RB患儿保眼率的独立预后因素分别是国际眼内RB肿瘤的分级（P=0.04）、术中灌注药物的种类（P＜0.01）和术前的治疗史（P＜0.01）。结论SOAI是治疗RB的安全有效的方法，国际眼内RB肿瘤的分级、术中是否联合给药和术前治疗史可作为评估SOAI治疗RB的保眼率的重要指标。

视网膜母细胞瘤；选择性经眼动脉灌注化疗术；多因素分析；美法仑；保眼率

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是儿童期最常见的眼内原发恶性肿瘤［1］，发病率为1/15 000～1/18 000。随着现代医疗理念及医疗技术的发展，RB的治疗原则发生了改变，即在保住患儿生命的同时，进一步保住患儿的眼球甚至视力，提高患儿的生存质量成为RB研究者追求的目标［2-3］。自2008年，Abramson等［4］首次报道采用经导管选择性眼动脉灌注化疗术（selective ophthalmic arterial injection，SOAI）治疗RB取得满意疗效以来，多家中心相继报道了该技术治疗RB的疗效，但各家中心报道的保眼率却大不相同［5-7］。本文回顾性分析广州市妇女儿童医疗中心介入与血管瘤科2011年1月至2013年4月间收治的经SOAI治疗的73例（107只患眼）RB患儿的临床资料，分析SOAI治疗RB的疗效及安全性，并分析影响SOAI保眼率的因素，意在为临床指导治疗及评估疗效提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本回顾性研究获得了医院伦理审查委员会批准。治疗前得到所有患儿监护人知情同意。

回顾性分析2011年1月至2013年4月间我科收治经SOAI治疗RB患儿。本研究纳入标准：①单眼或双眼，或双眼患儿已经摘除其中1只病眼的RB患儿。②SOAI治疗前未行其他方法治疗。③SOAI治疗前行其他治疗方法失败或行其他治疗方法有效但患儿家长自愿放弃而选择行SOAI治疗的RB患儿。排除标准：①诊断不明确；②诊断明确，但术前检查发现肿瘤已经侵犯视神经，出现颅内或全身转移；③患有其他严重的眼部疾病（如：新生血管性青光眼，虹膜新生血管）；④有严重系统性疾病包括肝肾功能异常，血常规及凝血功能异常以及先天心脏病患者及听力障碍者等。

本研究共纳入73例RB患儿，其中男42例，女31例；年龄4个月至8岁，中位年龄16个月；双眼发病38例，单眼发病35例，共107只患眼，其中4例双侧RB患儿于SOAI治疗前已摘除1只眼睛。依照国际眼内RB分期，B期11眼（10%），C期11眼（10%），D期56眼（52%），E期29眼（27%）。入院后行眼部B超及Retcam眼底摄影观察瘤体的变化，必要时行眼眶CT或MR检查明确是否存在视神经侵犯。1.2方法

1.2.1 治疗方法对73例患者（107只眼）行SOAI术。采用美国GE Advantx LCV DSA设备。患儿取仰卧、头部正位，行全身麻醉后体位固定。常规消毒，行股动脉Seldinger穿刺插管，成功后置入4 F小儿血管鞘（日本Terumo公司）。患儿全身肝素化，体质量＜10 kg者肝素剂量为75 u/kg，体质量≥10 kg者剂量为100 u/kg。

用4 F超滑Cobra导管（日本Terumo公司）选择性插入患儿患侧颈内动脉。增强器转至90°，头颅影像呈侧位，人工手推对比剂碘克沙醇（320 mgI/ml）行颈内动脉造影。眼动脉显影后予以路标，用ev3微导丝（美国Micro Therapeutics公司）引导1.7 F ev3 45°微导管（美国Micro Therapeutics公司），行眼动脉超选择性插管。造影确认微导管在眼动脉内且脉络膜显影清晰后，行SOAI。术中如果经颈内动脉造影眼动脉显影欠佳，则行同侧脑膜中动脉造影。如显示对比剂流向与之存在沟通的眼动脉分流，则进行同侧颈外动脉部分栓塞，减缓脑膜中动脉血流，然后再行颈内动脉造影以显示眼动脉再行灌注化疗。术毕，撤管后拔出动脉鞘，压迫穿刺点5～10 min至止血，用弹力胶布加压包扎。

术中化疗方案：SOAI治疗中采用2种给药方式，2011年1—12月期间的RB患儿采用美法仑（瑞士ProConcepta Zug AG公司）5 mg溶入生理盐水30 ml单药灌注；2012年12月—2013年4月期间的RB患儿则采用美法仑联合卡铂灌注化疗，即美法仑5 mg溶入生理盐水30 ml联合卡铂（齐鲁制药有限公司）20mg溶入5%葡萄糖溶液30 ml。30 min内完成眼动脉灌注化疗，滴注速度约为2 ml/min。每隔4周重复1次SOAI术，方法同前。每次SOAI治疗前如经眼底镜及眼部B超检查发现疾病进展：肿瘤继续增大、玻璃体或视网膜下种植增多、新的肿瘤形成等，则及时终止SOAI治疗，改行眼球摘除等其他治疗。

1.2.2 疗效评估患儿术后3周及其后每隔3个月均行详细的全身检查及眼部局部检查。按照WHO化疗不良反应分级标准分为0～Ⅳ度。瘤体变化标准采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）评价方法［8］。肿瘤治愈/眼球保存成功标准：眼球保存者肿瘤彻底消失或成瘢痕组织或者彻底钙化。观察指标包括：肿瘤控制率及局部、全身并发症。

1.3 统计学方法

选择性别、年龄、单-双侧眼别，国际眼内RB肿瘤的分期（简称：肿瘤分期）、灌注化疗方案、SOAI治疗前的治疗史、眼球的供血情况共7项指标。Cox模型先行单因素分析，再将单因素分析有意义的指标进行多因素分析。以SPSS 16.0统计软件对数据进行处理。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

所有患儿343次眼动脉插管中，338次成功插至眼动脉，技术成功率为98.5%。患儿SOAI术后随访3～28个月，中位随访时间为13.6个月。经过SOAI术后，84只眼肿瘤有不同程度的缩小，直至最后钙化或形成瘢痕（图1），总有效率为78.5%，其中B期、C期、D期、E期各为11、11、44、18只眼，分别占同期治疗眼的100%、100%、78.6%、62%，其余23只眼（21.5%）行眼球摘除术，其中肿瘤复发12例、广泛玻璃体种植4例、视网膜下种植3例、玻璃体出血4例。

图1 IIRC D期RB患儿治疗过程的眼底图像

2.2 影响SOAI治疗RB保眼率的分析结果

2.2.1 单因素分析结果患儿的性别、单-双侧眼别、眼球的供血情况并不影响其SOAI治疗RB的保眼率；肿瘤分期、灌注化疗方案、SOAI治疗前的治疗史影响其治疗的保眼率，见表1。

2.2.2 多因素分析结果影响RB患儿保眼率的独立预后因素分别是肿瘤分期（P=0.04）、灌注化疗方案（P＜0.01）和SOAI术前的治疗史（P＜0.01），见表1。

2.3 并发症

2.3.1 眼部并发症107只患眼SOAI术后，轻微局部并发症有：15只眼（14%）出现眼睑肿胀，32只眼（30%）出现眼结膜充血，12只眼（11%）出现多泪，但均自行恢复。严重并发症包括玻璃体出血（2只眼，2%），视网膜下出血（2只眼，2%），视网膜血管病变（3只眼，3%）以及眼动脉痉挛（5只眼，5%），其中玻璃体出血患儿行眼球摘除，其他患儿对症治疗得以缓解，见表1。

2.3.2 全身并发症SOAI治疗期间部分患儿出现厌食、恶心呕吐等胃肠道反应，但均能良好耐受。16例（22%）患儿术后出现发热，但均未超过38.5℃，予对症处理后好转。10例（14%）患儿术后出现一过性骨髓抑制（Ⅰ度），予对症处理后好转或自行恢复。至随访时无一例出现白血病等第二肿瘤的发生。无一例患儿出现听力损害等严重化疗不良反应及导管相关并发症，见表2。

3 讨论

RB治疗已有200余年历史，整个过程可分为3个阶段，早期的治疗以眼球摘除为主，后逐渐发展为以外放射治疗为主，全身化疗联合一种或多种局部治疗（激光电凝术、冷冻、热疗）是近20年来治疗RB的新模式，比单独应用上述治疗更能有效地控制肿瘤生长，降低眼球摘除率和患者因肿瘤转移造成的病死率［9］，被认为迎来了RB治疗的新纪元，使RB保眼治疗成为主流与目标。经SOAI是近年来发展的新技术，并发症少，而且疗效确切，尤其是对全身化疗失败的RB患儿，成为RB治疗研究的热点［10］。

表1 73例RB患儿的临床因素与单因素和多因素分析结果

表2 107只RB患眼经SOAI治疗后眼球局部及全身并发症

本研究中共行343次眼动脉插管，其中338次成功插至眼动脉，技术成功率为98.5%，与国内外报道相似［7，11］。5次因眼动脉痉挛导致插管失败，这5次眼动脉痉挛的患儿均在痉挛前接受了大于5次的全身化疗和至少2次的SOAI术，分析原因可能为反复的化疗灌注可能会增加眼动脉痉挛的风险，需要进一步的证实。但5例插管失败后均于第2次成功插管，并未增加相应并发症的发生及影响治疗效果。

对于RB患儿，全身化疗结合局部治疗取得了一定疗效，总体有效率为50%～90%，但化疗后复发率较高，达30%～50%［12］。SOAI术优势在于眼球局部浓度高，可以达到杀灭肿瘤的有效浓度，而全身浓度却很低，大大降低了全身并发症的发生，但其本质是局部化疗。目前对于经眼动脉单一给药（美法仑）还是联合给药（美法仑联合卡铂）以及给药剂量，不同研究中心报道了不同的研究结果。Shields等［13］报道根据患儿的体表面积单一给药，而Suzuki等［14］在进行了大样本病例回顾分析后发现，给药剂量对治疗疗效的差异无统计学意义。本研究提示术中是否联合给药和术前治疗史可作为评估SOAI治疗RB的保眼率的重要指标。虽然在SOAI治疗时使用的为全身化疗方案中未使用的化疗药美法仑，但对于全身化疗失败的RB患儿，可能存在多重耐药性性，其仍然影响SOAI的治疗效果。而序贯治疗组的保眼率稍高于化疗失败组也从另一方面解释了这一点。

无论是全身化疗还是外部放射治疗，眼内早期（B期、C期）与晚期（D期、E期）的RB的患儿保眼率相差较大。不同研究报道［15］，对于早期RB患儿全身化疗的保眼率为70%～100%，而对于晚期RB患儿的保眼率仅为40%～60%，明显低于早期［16-17］。本组73例RB患儿经SOAI治疗后总体保眼率为78.5%，其中B期保眼率为100%，C期为100%，D期为78.6%，E期为62%，与Gobin等［12］报道相似。近年来发达国家通过开展常规眼科筛查，早期诊断治疗，RB患儿5年生存率较高，而发展中国家RB患儿就诊时间较晚，延误早期治疗时机，导致其病死率仍较高［18］。因此，在医疗技术方面提高晚期RB患儿保眼率的同时，早期筛查早期诊断，对于提高保眼率也很重要。

本组患者多因素分析发现，患儿的性别、单-双侧眼别、眼球的供血情况、灌注化疗方案并不影响其SOAI治疗RB的保眼率。眼球供血比较复杂，有多套供血系统，最常见的是眼动脉，有时同侧脑膜中动脉参与供血。Hayreh［15］在对386具成人尸体解剖眼球供血时强调没有2个眼球的供血情况是一样的，甚至同一患者的2只眼睛的供血情况也不一样。基于此，不同的RB患儿灌注同样量的化疗药物可能真正到达肿瘤的药物不一样，有可能会影响治疗效果。Marr等［19］发现对RB患儿造影时，眼动脉的分支-泪腺动脉是否充盈会影响患儿的临床效果。本组研究仅仅对于是否是眼动脉供血进行了分析，发现脑膜中动脉是否参与供血并不影响SOAI对RB的保眼率，同时也验证了脑膜中动脉参与供血时，采用同侧颈外动脉部分栓塞后再行眼动脉行灌注化疗的可行性。

综上所述，本研究提示SOAI治疗RB是一种安全有效的治疗方法，SOAI术前的治疗史、是否联合给药和肿瘤分期是影响其保眼率的重要因素，为临床提供了重要参考。然而，回顾性分析及随访时间短是此项研究的局限性，因此需要进行多中心、前瞻性、随机的对照研究来进一步验证。

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Percutaneous transcatheter chemotherapy via ophthalmic artery for retinoblastoma：a multivariate analysis of clinical curative effect

ZHANG Jing，JIANG Hua，SHEN Gang，LIU Zhen-yin，JIANG Yi- zhou，LI Hai-bo，LUO Fang，LIU Lang，XIAO Xiang-sheng.Department of Radiology，Affiliated Shanghai Changzheng Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200003，China

XIAO Xiang-sheng，E-mail：cjr.xiaoxiangsheng@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of selective ophthalmic arterial injection（SOAI）for the treatment of retinoblastoma（RB），and to discuss the factors that influence the clinical outcomes.MethodsThe clinical data of 73 sick children with RB（107 diseased eyes in total），who were admitted to authors'hospital to receive SOAI during the period from January 2011 to April 2013，were retrospectively analyzed.The kinds of the drugs used in SOAI，the international staging of RB，the angiographic manifestations of the blood supply of the eyeballs，the previous treatments before SOAI，etc. were recorded，and the their correlations with clinical curative effect were analyzed using univariate and multivariate analysis method.ResultsA total of 343 times of selective ophthalmic arterial catheterization were carried out，and the catheter was successfully inserted to the ophthalmic artery in 338 procedures with a technical success rate of 98.5%.After SOAI all sick children were followed up for 3-28 months，the median following-up time being 13.6 months.After SOAI，the tumor was completely disappeared in 84 eyes and localized calcification plaque was formed，and the overall ocular preservation rate was 78.5%（84/107）. Eyeball enucleation had to be carried out for 23 eyes due to tumor relapse（n=12），diffuse implantation in vitreous（n=4），subretinal implantation（n=3）and vitreous hemorrhage（n=4）.Postoperative adverse reactionsincluded transient eye discomfort and mild bone marrow suppression.Univariate and multivariate analysis showed that the independent prognostic factors affecting ocular preservation rate in sick children with RB were the international staging of RB（P=0.04），the kind of the drug used in SOAI（P＜0.01）and the previous treatment before SOAI（P＜0.01）.ConclusionFor the treatment of RB，SOAI is safe and effective.The international staging of RB，the kind of the drug used in SOAI and the previous treatment before SOAI are the important indexes for the prediction of ocular preservation rate.（J Intervent Radiol，2015，24：1062-1066）

retinoblastoma；selective ophthalmic arterial perfusion chemotherapy；multivariate analysis；melphalan；ocular preservation rate

R778

A

1008-794X（2015）-12-1062-05

2015-07-30）

（本文编辑：俞瑞纲）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.009

200003上海第二军医大学附属长征医院放射科（张靖、肖湘生）；广州市妇女儿童医疗中心介入与血管瘤科（张靖、姜华、申刚、刘珍银、蒋贻洲、李海波、罗芳、刘浪）；

肖湘生E-mail：cjr.xiaoxiangsheng@vip.163.com