王　威，温　锋，赵相轩，石　喻，王悦人，郭启勇

（中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳　110004）

磁共振弹性成像评价肝纤维化分期的Meta分析

王威，温锋，赵相轩，石喻，王悦人，郭启勇

（中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳110004）

目的：运用Meta分析方法评价磁共振弹性成像（MRE）对肝纤维化分期的诊断价值。方法：对PUBMED，EMBASE，Web of Science，Cochrane Library数据库中有关MRE评价肝纤维化分期的英文文献进行筛选。应用诊断试验QUADAS-2质量评价系统对纳入文献进行质量评价。应用Stata 12.0软件对入选文献的试验数据进行合并分析。结果：18篇文献符合纳入标准。MRE诊断F≥1、F≥2、F≥3、F=4的合并敏感度分别为0.87、0.9、0.94、及0.98，合并特异度分别为0.95、0.94、0.91、及0.94，SROC曲线下面积分别为0.97、0.97、0.96、及0.98。结论：MRE对肝纤维化各分期具有较高的诊断价值。

肝硬化；磁共振成像；Meta分析

肝纤维化是多种慢性肝病及肝损伤后的瘢痕修复反应，如不及时治疗，可致肝脏形态变化、肝功能异常及肝脏血流动力学改变，最终进展为肝硬化、门脉高压甚至肝癌。对肝纤维化的早期、定量诊断对评价肝病患者预后及选择治疗方案至关重要。

目前，肝脏穿刺活检是医学界公认的诊断肝纤维化的“金标准”。然而，穿刺活检是一种有创性检查，常引发疼痛甚至大出血等并发症，患者依从性差；其结果受病理选材的抽样变异性，观察者间的差异等因素影响。穿刺活检对于肝纤维化筛查，治疗疗效评价及长期随访存在一定的局限性。

磁共振弹性成像（MRE）是一种新型无创的磁共振诊断技术，可以利用机械波定量测量组织弹性，从而实现无创诊断及对肝纤维化进行分期，相当于“影像触诊”［1］。国内外一些学者对MRE评价肝纤维化分期的诊断准确性、敏感性、特异性及其诊断阈值进行了报道，但缺乏统一性。本文对现有文章用Meta分析方法进行合并，从循证医学角度评价MRE对肝纤维化的诊断价值。

1　材料与方法

1.1文献筛选

两个评价员独立检索PUBMED，EMBASE，Web of Science，Cochrane Library数据库中有关MRE评价肝纤维化分期的英文文献。检索时间从2001年1月—2014年10月。检索词包括：“MR elastography”、“MRE”、“Magnetic Resonance Elastography”、“liver fibrosis”、“hepatic fibrosis”、“cirrhosis”。采用主题词与自由词结合的检索方式。为避免文献漏查，采用网上检索及手工检索相结合的方法，并对所检索文献中提供的参考文献进行二次检索。

1.2纳入及排除标准

纳入标准：①采用MRE方法评价肝纤维化的诊断准确性研究。②以临床怀疑有肝纤维化的患者作为研究对象或研究对象中包含怀疑有肝纤维化的患者。③金标准：组织活检。采用METAVIR分期方法（F0：无纤维化；F1：汇管区纤维化但无纤维间隔；F2：汇管区纤维化伴少量间隔；F3：间隔纤维化；F4：早期肝硬化）或类似于METAVIR的分期方法。④文中可以直接或间接提出真阳性值、假阳性值、真阴性值、假阴性值及诊断阈值。若无法获得上述值，与作者邮件联系，仍无法获得数据的予以排除。⑤样本量大于等于30例。

排除标准：①综述、信件、评论、会议报道及病例报道。②重复发表的文献取最新发表的文献中的数据。③动物试验。

1.3资料提取

两名评价员根据上述纳入及排除标准独立对检索的文献进行筛选，并分别提取资料中的临床信息及数据包括：作者；研究国家；研究时间；研究类型；肝纤维化分期标准；金标准与MRE检查之间的时间间隔；MR场强。研究对象相关信息包括：样本量；年龄；性别；体质量指数（BMI）。

1.4文献质量评价

两名评价员依据协作网最新推出的诊断准确性研究质量评价标准QUADAS-2（quality assessment of diagnostic studies-2），应用review manager 5.3软件对入选文献的各条目按“是”、“否”、“不清楚”进行独立评价，遇到分歧通过协商及专家讨论解决。QUADAS-2质量评价标准见表1［2-3］。

表1　QUADAS-2质量评价工具的内容

1.5数据的统计学分析

1.5.1数据的统计合并

根据纳入文献提供的原始数据提炼出真阳性，假阳性，真阴性，假阴性。采用stata 12.0软件中的双变量混合效应模型［4］合并计算各组的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断性比值比，并绘制综合受试者工作特性曲线（SROC）曲线，拟合分析，获得曲线下面积（AUC）。

1.5.2异质性检验及发表偏倚

要以保护原有的历史文化基础为原则，遵循可持续发展的客观规律，对文化名城进行持续的保护利用，最高程度地还原古建筑，使其具有完整性和历史性。与此同时，重视挖掘其更深层次的内在含义，将现实建筑中的改造转化成相关文字典籍的展览，避免保护与开发的矛盾碰撞，缓和二者之间的关系。

采用χ2检验对各研究结果进行异质性分析，用I2评估异质性的大小，I2≤25%则研究结果间异质性较小，25%＜I2≤50%为中等度异质性，I2＞50%则存在高度异质性。采用Deeks'漏斗图检测发表偏倚，P＜0.05提示存在明显发表偏倚。以上均在stata 12.0软件中进行。

2　结果

2.1文献检索结果与纳入文献的基本特征

通过检索PUBMED，EMBASE，Web of Science，Cochrane Library四大数据库，初步检索到相关文献896篇，经过Endnote软件去重，阅读题目、摘要及全文逐篇筛选，最终18篇文献［5-22］纳入该篇meta分析（图1），共纳入受试者1 851名，其中男1 144名，女707名，平均年龄为55岁。纳入文献的基本特征详见表2。

图1　纳入文献流程图。Figure 1.Flow chart of articles included in this meta-analysis.

2.2文献的质量评价

本研究对纳入的18篇文献按QUADAS-2质量评价系统进行了方法学质量评价，评价结果详见图2。

表2　纳入文献的基本特征

图2　纳入文献的质量评价。Figure 2.Methodological quality of the 18 included studies.

2.3数据的统计合并

F≥1组：该组纳入 12项研究［5，7，9-12，14-17，20-21］，共1 424位受试者，F≥1的平均患病率为 68.0%（27.3%～97.4%）。合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比分别为0.87（95%CI：0.80～0.92）、0.95（95%CI：0.90～0.98）、17.9（95%CI：8.1～39.5）、0.14（95%CI：0.09～0.21）和132（95%CI：46～380）。SROC曲线下面积为0.97（95%CI：0.95～0.98）。

F≥2组：该组纳入 16项研究［5-12，14-15，17-22］，共1 638位受试者，F≥2的平均患病率为 55.0%（22.9%～88.0%）。合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比分别为 0.90（95%CI：0.80～0.95）、0.94（95%CI：0.91～0.96）、14.8（95%CI：9.4～23.4）、0.11（95%CI：0.05～0.23）和135（95%CI：49～373）。SROC曲线下面积为0.97（95%CI：0.95～0.98）。

F≥3组：该组纳入 16项研究［5-14，16-18，20-22］，共1 733位受试者，F≥3的平均患病率为 40.3%（22.9%～88.0%）。合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比分别为 0.94（95%CI：0.90～0.96）、0.91（95%CI：0.87～0.93）、13.9（95%CI：8.6～22.7）、0.10（95%CI：0.07～0.15）和138（95%CI：70～273）。SROC曲线下面积为0.96（95%CI：0.94～0.98）。

F≥4组：该组纳入 12项研究［5，7，9-12，14-15，17，20-22］，共1 439位受试者，F≥4的平均患病率为27.2%（8.5%～37.7%）。合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比分别为0.98（95%CI：0.91～0.99）、0.94（95%CI：0.90～0.96）、15.1（95%CI：10.0～23.0）、0.02（95%CI：0.01～0.10）和652（95%CI：122～3478）。SROC曲线下面积为0.98（95%CI：0.96～0.99）。

2.4异质性分析及发表偏倚

F≥1组，F≥2组，F≥3组，F≥4组I2值分别为59%，90%，65%和58%。异质性检验结果提示各组均存在较高的异质性。各组发表偏倚的deeks'漏斗图见图4。F≥2组漏斗图不是十分对称，P=0.042，显示存在明显发表偏倚，其余各组无明显发表偏倚（P≥0.05）。

3　讨论

Meta分析是对相同研究目的多个研究进行系统分析，定量综合的一种方法，其优点是通过增加样本量来增加结论的可信度，减少随机误差，提高检验效能。Meta分析中AUC值是评价诊断试验诊断价值的重要指标，AUC≤50%表明诊断试验无意义；51%～70%提示诊断准确率较低；71%～90%表明诊断准确率中等；＞90%表明诊断准确率较高。即曲线越接近左上角诊断准确率越高。本研究中，F≥1组，F≥2组，F≥3组，F≥4组的SROC AUC分别为0.97，0.97，0.96，0.98（详见图3）。表明MRE对肝纤维化各分期均具有很高的诊断价值。该结果与之前一篇类似的Meta分析［23］结果（F≥1组，F≥2组，F≥3组，F≥4组的SROC AUC值分别为0.95，0.96，0.96和0.97）相比AUC值略增大，本文纳入了更多的大样本诊断研究［6，12-13，15，17，19］，采用双变量混合效应模型对数据进行合并［24］。与先前报道的其他肝纤维化无创诊断方法，如超声瞬时弹性成像技术［25］、钆塞酸二钠增强磁共振［26］、磁共振弥散加权成像［27］等相比，MRE对肝纤维化各分期均具有更高的诊断价值。

图3　MRE对肝纤维化诊断价值的SROC曲线图。Figure 3.　Summary ROC curves of MRE for the staging of hepatic fibrosis.

本文采用QUADAS-2对纳入文献进行方法学质量评价。5项研究［5，12，14-15，22］采用病例对照研究而评为病例选择高风险偏倚；5项研究［7-8，16，19，21］因未阐明纳入受试者是否为连续或随机纳入被评为病例选择不确定偏倚；5项研究［11-12，15，19，22］未阐述MRE结果的判读是否采用盲法而表现为待评价试验不确定偏倚；5项研究［10-12，16，20］未阐述金标准结果判读是否采用盲法而评为金标准的不确定偏倚；在病例流程和进展情况偏倚评估中，3项研究［7，15，19］因未报告MRE试验与病理检查的间隔时间而评为不确定偏倚；1例研究［19］纳入的受试者年龄均为18周岁以下而被判定为病例选择的低临床适用性。所有研究的待评价试验及金标准的临床适用性均较高。

图4　发表偏倚Deeks'漏头图。Figure 4.Deeks'funnel plot of publication bias.

本文纳入文献具有较高异质性，这可能与各组受试者肝纤维化病因不同（如各型病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等），肝纤维化分期界值不同（F≥1组：2.3～5.02 kPa，F≥2组：2.18～5.37 kPa，F≥3组：3.1～6.47 kPa，F≥4组：4～6.47 kPa），各研究设计方案不同（7项前瞻性研究，8项回顾性研究，3项不明确类型研究），MRE技术和参数设置不同（15项1.5T MR，3项3.0T MR等）及操作者技术经验等因素有关。由于纳入的文献提供的具体信息不足，本文未对引起异质性的原因进行亚组分析。本文采用的双变量混合效应模型亦适用于异质性较大的研究的合并分析。本文未能获取未发表文献，对未能获取四格表的文献予以排除，且仅纳入了英文文献，因此不可避免地存在发表偏倚。

总之，MRE是一种准确、无创的肝纤维化分期方法，能有效监测肝纤维化的进展，具有广阔的应用前景，有望在一定程度上取代有创的病理检查。由于不同病因引起的肝纤维化病理改变不同，基于各种病因的MRE诊断界值仍有待进一步探索［28］。

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A Meta-analysis of magnetic resonance elastography for the staging of hepatic fibrosis

WANG Wei，WEN Feng，ZHAO Xiang-xuan，SHI Yu，WANG Yue-ren，GUO Qi-yong
（Department of Radiology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China）

Objective：A Meta-analysis was performed to investigate the diagnostic value of Magnetic Resonance Elastography（MRE）for different stages of hepatic fibrosis.Methods：English articles related to MRE diagnosis for hepatic fibrosis from various data resources including PUBMED，EMBASE，Web of Science，and Cochrane Library database were collected and evaluated.Using a checklist based on the Quality Assessment for Studies of Diagnostic Accuracy-2（QUADAS-2），the methodological quality of each study was characterized.Stata 12.0 software was used to synthetically analyze the experimental data from different English literatures.Results：18 studies were finally collected which met all inclusion criteia.The pooled sensitivity and specificity for F≥1，F≥2，F≥3，and F=4 were 0.87，0.9，0.94，0.98 and 0.95，0.94，0.91，0.94，and the areas under curve（AUC）were 0.97，0.97，0.96，and 0.98，respectively.Conclusion：MRE has a higher diagnostic value for determining different hepatic fibrosis stages.

Liver cirrhosis；Magnetic resonance imaging；Meta-analysis

R575.2；R445.2

A

1008-1062（2015）05-0329-05

2014-11-19

王威（1990-），女，辽宁沈阳人，在读硕士研究生。

郭启勇，中国医科大学附属盛京医院放射科，110004。

国家自然科学基金项目（编号81271566，81401376，81471718）。