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花千骨，出生时命格诡异、坚强善良的孤女，被长留上仙白子画下凡化身墨冰仙所救，对他暗生情愫;白子画，身负重任一心想保护天下苍生的长留掌门，明知花千骨是自己生死劫，非但不忍杀生反救花千骨一命。

为寻恩人，花千骨前往长留仙山。在白子画暗暗帮助下，花千骨几经波折经过重重考验拜为其座下唯一的弟子。师徒二人亦师亦友，皆以匡扶正义保护上古十大神器为己任。二人游历人间，救助孤寡，锄强扶弱。朝夕相对，让花千骨对白子画产生了深深的爱慕执念。而深爱白子画的堕仙夏紫薰为异朽阁主设计，为破白子画的劫数，投毒加害花千骨，白子画为救花千骨身中剧毒。花千骨不惜偷盗神器为师父解毒，不料阴差阳错之下放出妖神，并于无意中得到洪荒之力。自此，六界动乱不堪，百姓民不聊生。白子画既要匡顾天下，又要保护花千骨，费尽心力，身受重伤。

糖宝等人意外之死让花千骨几近崩溃、彻底绝望，突破白子画的封印，成为妖神。白子画为引导花千骨回归正道，孤身来到妖神殿陪在她身边。最后得知白子画为她付出的真相和情意的花千骨，决定以死让天下恢复安宁，白子画亦决定以死相随。

有读者猜测结尾是花千骨和白子画反目成仇，两人有爱有恨，花千骨更是诅咒白子画生生世世不老不死。

小说原著中的花千骨逼白子画杀了自己，魂飞魄散，但被竹染救回一魄，白子画差点疯掉。后来杀阡陌把花千骨的一魄送入轮回，但是因为魂魄残缺的太厉害所以新生的花千骨只会有三四岁孩童的智力，生在了一个农村人家，名叫傻丫。白子画不再做掌门也不再管天下事，找到了花千骨，收了她当徒弟。最后的结尾是没有任何前世记忆的花千骨带着宫铃蹦蹦跳跳的走在前面，宫铃在夕阳的余辉中不断的回响。

电视剧版《花千骨》结局猜想：据内部人士透露，电视剧改编版避开了师父白子画堕入凡尘的转变，花千骨天生煞气的命格也最终被白子画所扭转，白子画的大劫因为他求仁得仁而被妖神千骨逆转。而至于白子画到底爱不爱花千骨，花千骨最终有没恢复记忆，她来世是否真的爱上的是东方彧卿彻底放下白子画，小骨究竟知不知道白子画自始至终有没有爱上过她，这一切都还不得而知。