焦　剑，车树强，赵　亚，王　莹，范　军，马　丽（天津市中医药研究院附属医院，天津300120）

·临床研究·

清血汤联合别嘌醇治疗肾性高尿酸血症的临床疗效观察*

焦剑，车树强，赵亚，王莹，范军，马丽
（天津市中医药研究院附属医院，天津300120）

［目的］观察清血汤联合不同剂量别嘌醇治疗肾性高尿酸血症的疗效，探求在中药治疗基础上减少别嘌醇用量以减少别嘌醇不良反应。［方法］90例患者按随机数字表法随机分为3组，每组各30例，予清血汤分别联合别嘌醇常规量150 mg、中量100 mg、低量50 mg，观察第0、2、4、8周血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肾小球滤过率（GFR）、血尿酸（UA）及症状积分。［结果］3组间总疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。3组间Scr、BUN、GFR及症状积分差异无统计学意义（P＞0.05）。降UA清血汤联合别嘌醇低量不及常规量（P＜0.05），中量与常规量差异无统计学意义（P＞0.05）。清血汤联合别嘌醇中量的不良反应例数较常规量少，程度轻。［结论］降UA清血汤联合别嘌醇100 mg可以替代清血汤联合别嘌醇150 mg，安全有效。

肾性高尿酸血症；清血汤；别嘌醇

肾性高尿酸血症是由于肾小球滤过率降低或肾小管功能障碍导致血尿酸（UA）升高的疾病。因为别嘌醇是通过抑制尿酸合成而不是增加尿酸排泄的途径降低UA，所以被广泛应用于肾功能不全并发高尿酸血症患者。但是别嘌醇不良反应严重，大约5%患者不能耐受，而且不良反应与剂量相关［1］，所以减少别嘌醇用量是避免不良反应的途径。本试验通过中西医结合治疗探求别嘌醇的最佳用量。

1　临床资料

1.1一般资料90例患者均来自天津市中医药研究院附属医院2013年11月—2015年2月就诊患者，采用随机数字表法随机分为3组，每组各30例。3组的性别、年龄、病程、病种差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。见表1。

1.2诊断标准西医诊断标准：根据慢性肾脏病临床实践指南（K/DOQI）及《肾脏病学》［2］，将肾小球滤过率（GFR）30～59 mL/（min·1.73 m2）继发UA超过390 μmol/L诊断为慢性肾脏病（CKD）3期继发高尿酸血症，属于肾性高尿酸血症。中医诊断标准：依据《中药新药治疗慢性肾功能衰竭的临床研究指导原则》［3］制定脾肾气虚、瘀浊内蕴证：面色少华或晦暗，倦怠乏力，腰酸痛，少食纳呆，肢体困重，夜尿频，舌淡有齿痕或舌淡紫有瘀斑，苔腻，脉沉或涩。上述症状评分标准轻者为1分，中者为2分，重者为3分。

1.3纳入标准1）符合慢性肾脏病3期继发高尿酸血症。2）中医辨证为脾肾气虚、瘀浊内蕴证。3）年龄35～65岁。4）试验前超过3个月未服用影响尿酸代谢及别嘌醇代谢的药物。

1.4排除标准1）非CKD 3期者。2）别嘌醇过敏者。3）非肾性高尿酸血症者。4）合并严重心脑血管病、肝功能损伤、精神疾病、重度营养不良者。

1.5治疗方法常规治疗为低盐低优蛋白及低磷饮食，限制高嘌呤饮食，维持酸碱及水电平衡，必要的降压、降糖及抗炎等处理。清血汤治疗给予生黄芪40 g，丹参20 g，茵陈蒿20 g，五灵脂10 g，蒲黄炭10 g，败酱草15 g，白花蛇舌草15 g，大黄10 g等水煎服，每日1剂，分2次服。3组均采用常规治疗和清血汤治疗。对照组、治疗1组和治疗2组在上述治疗基础上分别每日加服别嘌醇150、100、50mg。

1.6观察指标主要观察血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肾小球滤过率（GFR）、UA和症状积分。其他指标如血红蛋白（Hgb）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血白蛋白（ALB）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、谷丙转氨酶（ALT）为安全指标。分别对3组的上述指标在第0、2、4、8周进行监测。并记录不良反应情况。

1.7疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［3］。显效:临床症状积分减少≥60%，肾小球滤过率升高≥30%，或血肌酐降低≥30%，UA降低≥20%。有效：临床症状积分减少≥30%并＜60%，肾小球滤过率增加≥15%并＜30%或血肌酐降低≥15%并＜30%，UA较前降低≥10%并＜20%。稳定：临床症状有所改善，但积分减少＜30%，肾小球滤过率无变化或增加＜15%，血肌酐无变化或降低＜15%，UA无变化或降低＜10%。无效：临床症状无改善或加重，肾小球滤过率降低或血肌酐增加、UA升高。

1.8统计学方法使用SPSS18.0统计学软件进行统计分析，计量数据统计描述以均数±标准差x±表示，重复测量计量资料的分析采用重复测量方差分析。计数资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　3组一般资料情况

2　结果

2.1.3组间疗效比较见表2。3组间总疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）。说明根据疗效评定标准，对照组、治疗1组和治疗2组都能同时改善肾功能指标、改善临床症状及降低UA水平。

表2　3组间疗效比较例（%）

2.2.3组间观察指标比较见表3。3组间Scr、BUN、GFR及症状积分差异无统计学意义（P＞0.05），3组内Scr、BUN及症状积分在第0、2、4、8周不同时间点逐渐降低，GFR逐渐升高，差异有统计学意义（P＜0.05），说明清血汤联合不同剂量别嘌醇均可改善肾功能及临床症状，并随用药时间的延长其作用更明显。3组改善肾功能及临床症状的作用差异无统计学意义。

表3　3组血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、血尿酸、症状积分比较

表3　3组血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、血尿酸、症状积分比较

注：P1值为组间比较的P值，P2值为时间比较的P值，P3值为组别与时间交互的P值。

组别血肌酐（μmol/L）例数时间（周）尿素氮（mmol/L）肾小球滤过率［mL/（min·1.73m2）］血尿酸（μmol/L）症状积分（分）对照组139.37±15.9611.59±2.3745.56±08.49452.92±16.3915.83±3.83 127.37±16.1910.07±2.1651.18±10.44435.47±12.6713.60±3.67 114.37±15.6809.11±1.8657.51±11.86416.53±12.4511.60±3.60 101.80±14.7907.98±1.4467.75±14.83369.53±07.9609.33±4.01治疗1组140.31±17.1911.94±1.8244.84±07.33451.66±12.2015.77±3.80 129.40±18.3110.22±1.6649.55±09.56441.57±08.6213.70±3.03 117.73±16.1109.06±1.6355.87±10.02418.93±08.8612.20±2.93 106.33±14.7107.93±1.4763.21±10.08373.70±16.3210.90±3.43治疗2组140.67±15.7511.51±1.9744.17±07.75457.73±13.3315.87±3.65 133.07±14.2510.32±1.5847.21±07.64454.60±10.9113.67±3.40 119.70±14.3008.90±1.5953.99±09.97421.97±07.3511.37±2.61 110.00±15.6207.99±1.3160.43±13.80373.10±11.1209.63±2.92 30 30 30 0 2 4 8 0 2 4 8 0 2 4 8 P1值00.36700.96100.247＜0.00100.758 P2值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 P3值00.45900.22500.15100.00200.074

降低UA的比较，3组内治疗前后比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。3组间比较，治疗1组与对照组差异无统计学意义（P＞0.05），治疗2组与对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗1组与对照组的UA在第0、2、4、8周不同时间点都分别逐渐降低，差异有统计学意义（P＜0.05），而治疗2组UA在第0周与第2周差异无统计学意义（P＞0.05），在其他时间点两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明3组均能降低UA水平。清血汤联合别嘌醇100 mg与清血汤联合别嘌醇150 mg降低UA作用差异无统计学意义，而且随着用药时间延长两组降UA作用都逐渐增强。清血汤联合别嘌醇50mg降UA作用不及清血汤联合别嘌醇150mg，而且起效缓慢。

2.3安全性分析见表4。对照组4例肝损害患者化验指标异常升高2倍以内，治疗1组3例肝损害患者化验指标异常升高1倍以内。治疗1组不良反应例数较对照组少，肝损害程度较对照组轻。治疗2组不良反应例数最少。

表4　3组不良反应情况例（%）

3　讨论

别嘌醇是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，可阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成。但别嘌醇有诸多不良反应，最常见皮肤-黏膜反应占100%，其次是发热、血液系统损害、肝功能损害、肾功能损害等［4］。偶发严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”［1］，其中中毒性表皮坏死松解症（TEN）致死率可达25%～35%［5］，除了严重的皮肤-黏膜表现还可出现全身中毒症状，其并发症肾功能衰竭是致死的主要原因。别嘌醇日使用剂量越大，使用时间越长，累积使用量越大其TEN的发生率越高［6］。所以临床应用别嘌醇的有效剂量越小越好。

别嘌醇及代谢产物氧嘌呤醇通过肾脏排泄，所以肾功能不全患者使用别嘌醇后容易发生不良反应，应根据肌酐清除率调整其用量，如在肌酐清除率60 mL/min时别嘌醇的维持量为200 mg/d，肌酐清除率20 mL/min时别嘌醇的维持量为100 mg/d等［2］。据此，本文认为CKD 3期别嘌醇常规量应在120～200 mg/d左右，所以对CKD 3期继发高尿酸血症患者分别给予清血汤联合150、100、50 mg不同剂量别嘌醇治疗，其中别嘌醇150 mg/d为常规量，100 mg/d为中量，50 mg/d为低量。为达到减少别嘌醇用量和有效降低UA的双重目的，将中药清血汤和别嘌醇联合使用。中药治疗高尿酸血症有一定优势，不良反应少。笔者对中医药治疗高尿酸血症的研究进行综述发现，很多文献报道中药治疗高尿酸血症疗效优于或等于西药，其对照组多选用别嘌醇［7］。

对于肾性高尿酸血症的中药治疗清血汤是理想的方剂。前期曾比较别嘌醇（对照组）与别嘌醇加清血汤（治疗组）治疗肾性高尿酸血症的临床疗效，结果治疗组总有效率为91.67%，优于对照组83.33%（P＜0.05），提示清血汤可以改善肾功能、降低UA［8］。课题组还将别嘌醇与清血汤进行比较治疗肾性高尿酸血症，结果清血汤改善肾功能优于别嘌醇（P＜0.01），降低UA不及别嘌醇（P＜0.01）［9］。本试验中，清血汤联合3种不同剂量别嘌醇治疗肾性高尿酸血症，结果改善肾功能及临床症状方面3组差异无统计学意义，降UA方面清血汤联合别嘌醇低量不及清血汤联合别嘌醇常规量，起效缓慢，清血汤联合别嘌醇中量与联合别嘌醇常规量比较差异无统计学意义，起效快。清血汤联合别嘌醇中量比联合别嘌醇常规量的不良反应例数少、肝损害程度轻。所以清血汤联合别嘌醇100 mg可以取代清血汤联合别嘌醇150 mg治疗肾性高尿酸血症，既减少别嘌醇用量及不良反应，又达到降尿酸、保肾脏的作用。

清血汤是由国医大师张大宁治疗慢性肾衰的方剂演变而来，体现了张教授提出的补肾活血、降逆排毒法［10］。CKD 3期时肾功能中度受损，当继发高尿酸血症时临床多见面色晦暗，乏力腰酸，纳呆恶心，舌有瘀斑等脾肾气虚、瘀浊内蕴证。有学者对中医药治疗高尿酸血症的用药规律进行分析发现，经常使用的136味中药以利水渗湿、清热、活血化瘀、祛风湿、补气为主［11］。清血汤用大剂量生黄芪健脾补肾，丹参活血化瘀，茵陈失笑散活血清热祛湿，大黄化瘀通腑降浊，白花蛇舌草和败酱草清利湿热，所以有降UA作用。尿酸可通过多种途径造成肾脏损伤，升高的UA可导致肾小球入球小动脉硬化、加重肾组织缺血、激活肾素—血管紧张素系统、诱导肾组织炎症反应，加速肾脏衰竭［12］，是急慢性肾功能衰竭不良预后的强有力预测因素［13］。一些具有健脾清热利湿作用的中药，如清热排毒胶囊［14］、加味茵陈五苓散［15］等能通过降低高尿酸血症大鼠的黄嘌呤氧化酶活性降低血尿酸水平，而清血汤的作用机制有待进一步研究。

［1］中华医学会内分泌学分会.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识［J］.中华内分泌代谢杂志，2013，29（11）：913-918.

［2］王海燕.肾脏病学［M］.第2版.北京：人民卫生出版社，2001：976-979.

［3］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则［M］.北京：中国医药科技出版社，2002:163-168.

［4］石坚如，张亮.别嘌醇不良反应临床案例分析［J］.中国现代药物应用，2011，5（3）：6-7.

［5］Beurgdorf WHC，Plewig G，Wolff HH，et al.Severe cutaneous adversereactions.Braun-Falco’s Dermatology［M］.third edition，Heidelberg，2008:473-483.

［6］王春婷.别嘌醇致中毒性表皮坏死松解症的风险因素分析与措施［J］.中国药物警戒，2014，11（8）：485-487.

［7］焦剑.中医药治疗高尿酸血症的研究进展［J］.天津中医药，2014，31（6）:379-381.

［8］赵亚，徐英，焦剑.清血汤治疗肾性高尿酸血症48例［J］.辽宁中医杂志，2014，41（12）:2617-2618.

［9］焦剑，车树强，赵亚，等.清血汤治疗肾性高尿酸血症疗效观察［J］.天津中医药，2015，32（5）：279-281.

［10］张勉之，张大宁.补肾活血法防治慢性肾功能衰竭的实验研究［J］.天津中医药，2004，21（6）:459-461.

［11］王先敏，马丽.高尿酸血症用药规律的计量学研究［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17（1）：221-223.

［12］苏军霞，李建华.高尿酸血症与慢性肾衰竭的研究进展［J］.甘肃医药，2011，30（7）：401-404.

［13］Murea M.Advanced kidney failure and hyperuricemia［J］. Adv Chronic Kidney Dis，2012，19：419-424.

［14］王苗慧，马洪斌，孙红绪，等.清热排毒胶囊对高尿酸血症大鼠血尿酸及黄嘌呤氧化酶的影响［J］.光明中医，2014，29（5）：950-952.

［15］黄海，高展翔，王红妹，等.加味茵陈五苓散对高尿酸血症大鼠黄嘌呤氧化酶活性的调节作用［J］.福建中医学院学报，2010，20（4）：33-35.

Observation on clinical efficacy of Qingxuetang combined with allopurinol treating renal hyperuricemia

JIAO Jian，CHE Shu-qiang，ZHAO Ya，WANG Ying，FAN Jun，MA Li
（Tianjin Academy of Traditional Chinese Medical Affiliated Hospital，Tianjin 300120，China）

［Objective］Curative effect of Qingxuetang combined with different dose of allopurinol in treating renal hyperuricemia.Try to reduce the dose of allopurinol on the basis of traditional Chinese medicine for reducing allopurinol's adverse reactions.［Methods］Ninty patients were randomly divided into three groups，with 30 cases in each group.On basis of routine treatment and Qingxuetang treatment，each group was separately given 150 mg allopurinol，100 mg allopurinol，50 mg allopurinol.We observe the chang of Scr、BUN、GFR、UA and symptom score at 0、2、4、8 week.［Results］The total curative effect of three groups were no statistically significant difference（P＞0.05）.Scr，BUN，GFR and symptom score in each group was no statistically significant difference（P＞0.05）.In reducing UA aspect，Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg was no statistically significant difference as allopurinol 150 mg（P＞0.05）.Qingxuetang combined with allopurinol 50 mg reducing UA was less than with allopurinol 150 mg（P＜0.05）.The cases of Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg having adverse reactions were less than with allopurinol 150 mg，and degree of adverse reaction was lighter than with allopurinol 150 mg. ［Conclusion］The three groups were no statistically significant differences in improvement of renal function and clinical symptoms in renal hyperuricemia.In reducing UA aspect，Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg can replace Qingxuetang combined with allopurinol 150 mg.Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg was better effective and security than with allopurinol 150 mg.

renal hyperuricemia；Qingxuetang；allopurinol.

R692.6

A

1673-9043（2015）03-0140-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.03.04

天津市中医药管理局课题（13030）。

焦剑（1969-），女，副主任医师，师承博士生，主要研究方向为中医肾病及相关疾病的临床与科研，全国老中医药专家学术经验继承工作。

（2015-03-01）