沈梦楠，高士祥

1.松辽流域水环境教育部重点实验室，吉林建筑大学，吉林 长春 130118

2.污染控制与资源化研究国家重点实验室，南京大学，江苏 南京 210046

溴代阻燃剂(brominated flame retardants，BFRs)广泛用于电子、电器、化工、建材、纺织等领域［1-2］。由于溴代阻燃剂具有良好的阻燃效果，短时期内很难找到合适的替代品，因此在世界范围内仍被大量使用。目前，主要生产使用的2 种溴代阻燃剂包括添加型(如多溴联苯醚，polybrominated diphenyl ethers，PBDEs)和 反 应 型(如 四 溴 双 酚 A，tetrabromobisphenol A，TBBPA)。

国内外学者对生物体内PBDEs 污染状况的研究发现，陆生生物、水生生物、鸟类以及人类体内都存在PBDEs 的同系物［1］。随着研究的深入，在生物体内不仅检测出PBDEs 的同系物，其衍生产物如羟基化多溴联苯醚(OH-PBDEs)和甲氧基化多溴联苯(MeO-PBDEs)也被大量检测出来。但是对于其来源以及PBDEs 进入生物体内后的代谢途径目前还没有定论。

近年来，对PBDEs 在生物体内的代谢产物研究为生物体内的甲氧基、羟基化合物的来源提供了重要依据。生物体内的OH-PBDEs 可能有2 种来源:由母体PBDEs 在生物体中代谢形成，然后富集在生物体内;也可能来自于释放到环境中的PBDEs 在自然界中转化后富集在生物体内。有研究者［3］推测OH-PBDEs 和MeO-PBDEs 在海洋生物体内有共同的来源和代谢途径。早期利用同位素示踪法的研究［4］认为，生物体内的MeO-BDEs 可能是从环境中累积而来，E. L. Teuten［5］等通过同位素示踪法分析了椽鲸体内2 种MeO-PBDEs(6-MeO-BDE-47 和2-MeO-BDE-68)的来源，证实这2 种在水生生物体内广泛存在的化合物是在自然界产生后累积到生物体内的。而MeO-BDEs 被生物体富集后，也可能进一步代谢转化为OH-PBDEs。

目前关于TBBPA 在生物体内的代谢研究相对较少，大多还集中在对生物体内TBBPA 浓度的检测方面。TBBPA 在生物体内的代谢途径和关键的代谢酶也还没有确定。大部分有关欧洲地区生物体和人体内TBBPA 浓度的报道［6］显示，TBBPA 浓度比较低或低于检测限。人体血液中TBBPA 的平均浓度在ng/g(以脂质量计，全文同)级［7］。Y. Ashizuka等［8］在日本3 个地区鱼体中检测到的TBBPA 浓度为0.01 ～0.11 ng/g。He M. J. 等［9］在中国南方某电子废弃物处理厂附近采集的生物样品中发现，几种鸟类体内的TBBPA 平均浓度为28 ～173 ng/g，鱼体中的TBBPA 平均浓度为1.14 ng/g。C. Thomsen等［10］检测了1977—1999年挪威地区0 ～60 岁人群血液样本中的TBBPA 浓度，并分为5 个不同年龄段检测。结果显示:1977—1981年间人群血液样品中没有检出TBBPA，但1986—1999年TBBPA 浓度略有增长，平均浓度为0.34 ～0.71 ng/g;与其他年龄段相比，0 ～4 岁年龄组血液样本中TBBPA 浓度最高。目前我国鲜见人体内TBBPA 的相关报道。

污染物进入生物体后的生物转化、代谢途径与其对生物体的毒性有密切关系，因此也一直是研究者关注的焦点。外源性物质在生物体内代谢的研究主要集中在体内原位代谢和利用体外模拟方式进行代谢2 个方面。笔者基于这2 种研究方法，综述了PBDEs 和TBBPA 在生物体内发生的脱溴还原代谢和氧化代谢机制、代谢途径及代谢中可能涉及的代谢酶，提出今后进一步深入开展PBDEs 和TBBPA生物积累和代谢研究的方向。

1 体内原位代谢研究

体内代谢研究主要利用稳定同位素技术，将用14C 或13C 标记的PBDEs 同系物或TBBPA 利用口服、胃灌等方式注入动物体内，一定时间后检测PBDEs 和TBBPA 在生物体内的形态和结构变化，从而构建其在生物体内的代谢途径。

1.1 PBDEs

生物体内拥有十分复杂和庞大的代谢酶系统，这些代谢酶决定了外源性污染物进入生物体后的代谢途径。研究表明，PBDEs 在不同生物体内的代谢产物主要有还原脱溴产物、羟基化产物和甲氧基化产物，此外还有少量的葡萄糖醛酸化产物及谷胱甘肽衍生产物。目前，关于PBDEs 在生物体内的代谢研究主要集中在还原脱溴途径、氧化代谢途径(包括羟基化、甲氧基化途径)2 个方面。

关于PBDEs 在生物体内代谢速率和半衰期的研究表明，PBDEs 溴原子取代的数目影响了其在生物体内的代谢速率。溴代阻燃剂生产厂和电子产品制造厂工人血液样本检测发现，十溴代联苯醚(BDE 209)的表观半衰期为15 d，而3 种九溴代联苯醚(BDE 206、BDE 207 和BDE 208)的半衰期为18 ～39 d，4 种八溴代联苯醚(octa-1、octa-2、octa-3 和BDE-203)的半衰期为37 ～91 d［11］，BDE 209 的代谢率远高于其他PBDEs 的同系物。A. Mörck 等［12］用14C 标记的十溴代联苯醚喂养大鼠，研究其在体内的代谢转化过程，发现其中90%经由粪便排出，10%由胆汁排出，表明至少有10%的十溴代联苯醚被吸收。D. F. Staskal 等［13］将BDE 47、BDE 99、BDE 100、BDE 153 通过静脉注射为小鼠染毒，染毒5 d 后小鼠体内BDE 153 浓度最高，对排泄物中污染物浓度分析发现，BDE 99 在几种同系物中代谢速度最快。

高溴代联苯醚在生物体内相对较快的代谢率是由于其或以原型排出体外，或易于发生还原脱溴反应生成低溴代的同系物。H. M. Stapleton 等［14］将BDE 209 通过喂养方式给鲤鱼染毒，发现BDE 209虽未在鱼体内明显累积，但却检测出7 种五～八溴联苯醚类化合物，这表明BDE 209 能够在鲤鱼体内发生还原脱溴反应。这种脱溴反应同样也在老鼠［15］、牛［16］、鸟［17］体内被发现，且主要的代谢产物为BDE 207。H. M. Stapleton 等［18］还发现，BDE 153 和BDE 99 都能够在鲤鱼体内发生还原脱溴反应，生成BDE 154 和BDE 47，且推测肠道是发生该脱溴反应的主要场所。

近年来对PBDEs 在生物体内的氧化代谢过程也相继有报道。早期的研究对象以大鼠为主，如G.Marsh 等［19］将BDE 47 以口服方式对大鼠进行染毒，在其排泄物中检测出6 种四溴代OH-BDE 和3种三溴代BDE，并确定了结构。有研究证明，BDE 99 可在大鼠体内代谢生成四溴代OH-BDE［20］，BDE 100 则可在大鼠体内代谢生成五溴代OH-BDE 和四溴代OH-BDE［21］。说明PBDEs 能够在大鼠体内通过氧化代谢途径生成羟基化代谢产物。但是，由于体内原位试验的局限性，对于其关键的代谢器官和代谢酶的研究还不明确，且大部分试验生物都为大鼠，对水生生物的报道较少。C. Munschy 等［22］关于食物暴露染毒试验证明，PBDEs 能够在欧洲鳎目鱼体内生成羟基化和甲氧基化代谢产物。Cheng J.等［23］采用水体暴露的方式研究了BDE 15 在鲫鱼体内的生物累积、分布、排泄及生物转化的规律，研究表明，鳃和肝脏是BDE 15 的主要富集器官;对BDE 15 暴露后的鱼体肝组织及肠内容物进行GC-MS 分析，发现存在一羟基化和二羟基化的二溴联苯醚。这2 个研究表明，PBDEs 也能够在淡水鱼体内发生氧化反应。

1.2 TBBPA

与PBDEs 的研究相似，有关TBBPA 在生物体内的代谢研究也主要集中在大鼠上。U. E.Brady［24］研究表明，TBBPA 的生物吸收性比较差，通过口服染毒的方式对大鼠染毒72 h 后，95%的14CTBBPA 经由粪便排出体外。J. A. Szymanska 等［25］将14C-TBBPA 通过腹腔注射的方式给大鼠染毒，采集粪便和尿液进行研究，发现TBBPA 经由粪便的排泄量达到了51% ～65%，而尿液的排泄量却小于0.3%。H. Hakk 等［26］的 试 验 也 发 现92% 的TBBPA 通过粪便排出。染毒方式和染毒浓度对TBBPA 在大鼠体内的代谢没有较大影响，无论是注射染毒还是口服染毒，TBBPA 的生物可利用性都比较低［27］。TBBPA 在大鼠体内的半衰期小于3 d［24］，在人体内的半衰期约为2.2 d［28］。说明粪便排泄是生物体清除TBBPA 的主要途径，且TBBPA 在生物体内的清除率要远高于PBDEs，这也为TBBPA 的生态风险评价提供了一定的依据。

由于TBBPA 在生物体内浓度普遍较低，给其代谢产物的鉴定带来了一定的难度。因此目前鲜有关于其代谢途径以及代谢产物的研究。利用大鼠进行TBBPA 染毒试验，在大鼠的血液中发现了2 种主要的Ⅱ相酶结合代谢产物葡萄糖甘酸-TBBPA 和硫酸盐-TBBPA，在粪便中发现了1 种脱溴的还原产物以及甲氧基化代谢产物［29］。但是，目前这些代谢产物的来源和产生的途径还都不明确，可能是在肝脏中代谢生成，通过胆汁排泄到粪便中;也可能是被肠道中的微生物代谢生成。目前鲜有关于TBBPA 在水生生物体内生物转化和生物累积的报道。WHO 的报道［30］表明，水体中TBBPA 能够通过鳃被鱼体吸收，当染毒的鱼被置于清水中时，化合物又能迅速的清除体外。

2 体外模拟代谢研究

由于生物活体环境比较复杂，因此体内原位试验对外源性污染物的代谢研究有一定的局限性，很难对某一特定的靶器官进行深入的研究。对代谢机理的研究和代谢途径的构建都有一定的难度，因此体外模拟代谢逐渐应用到了PBDEs 和TBBPA 的代谢研究中。动物组织体外模拟代谢研究可以较好地排除体内因素干扰，直接观察酶对底物代谢的选择性，为整体试验提供可靠的科学依据。

2.1 PBDEs

目前关于PBDEs 的体外模拟代谢系统研究主要以肝微粒体和肝细胞为主，也有部分围绕肠道微生物群落展开。研究对象包括人体、大鼠、海洋哺乳动物、鱼类等。研究发现，在啮齿动物、海洋哺乳动物、淡水鱼和人体的肝脏中，PBDEs 的一些同系物都能发生氧化代谢，且是主要代谢途径，PBDEs 能够生成相应的一羟基化、二羟基化和醚键断裂的氧化代谢产物［31-35］。

M. A. McKinney 等［31］利用白鲸肝脏微粒体进行PBDEs 的体外模拟代谢试验，同时将大鼠作为模式动物进行对比研究。试验将几种PBDEs 的同系物在肝微粒体中体外孵育90 min，发现溴取代程度较低的BDE 15、BDE 28 和BDE 47 在白鲸肝微粒体内迅速被代谢，代谢率分别为100%、11% 和5%;在模式动物大鼠肝微粒体内BDE 28、BDE 49、BDE 99 和BDE 154 的代谢率分别为13%、44%、11%和17%。同时还检出二溴联苯醚(BDE 15)的羟基化代谢产物，但具体结构未被鉴定。Shen M.［32］等利用提取的鲫鱼肝脏微粒体和S9 进行体外代谢试验时发现，BDE 15 能够在鲫鱼肝脏中发生氧化代谢反应，生成溴酚和一羟基化的二溴联苯醚。

近年来，一些学者对PBDEs 在人体肝脏组织的体外模拟代谢进行了研究，如H. M. Stapleton 等［33］利用人体肝细胞进行PBDEs 体外模拟代谢研究，将10 μmol/L 的BDE 99 和BDE 209 在人肝细胞中(37℃)孵育24 ～72 h 发现，BDE 99 代谢量约为8%，BDE 209 代谢量约为3%，2 种化合物代谢速度都很慢。BDE 99 在人体肝细胞中代谢后生成2，4，5-三溴苯酚及2 种一羟基五溴联苯醚和1 种四溴代谢产物;而BDE 209 经细胞代谢后没有出现任何氧化或者还原代谢产物，这可能是因为形成了不可萃取的共价蛋白代谢产物或者染毒暴露时间太短不足以使BDE 209 进入细胞体内进行代谢。说明溴原子的数量影响了多溴联苯醚的生物可利用性。S. J.Lupton 等［34］利用人肝脏微粒体也进行了相似的体外代谢试验，将经过14C 标记的BDE 47、BDE 99 和BDE 153 在人肝脏微粒体中孵育2 h，同样发现溴代程度较低的BDE 47 能被代谢生成二羟基-BDE 47和2，4-二溴苯酚;BDE 99 能够被氧化代谢生成二羟基-BDE 99、2，4，5-三溴苯酚和1，3-二溴苯;而BDE 153 则不能被代谢。这也再次证明了PBDEs 被氧化代谢的能力与苯环上溴原子取代的数目以及位置都有密切的关系，低溴代的PBDEs 同系物较容易被氧化。

试验表明，细胞色素CYP450 酶系在PBDEs 的氧化代谢过程起到了重要的催化作用。Cheng S.W.等［35］利用普通大鼠微粒体和经CYP450 酶诱导剂诱导的大鼠微粒体进行PBDEs 体外代谢试验，发现BDE 15、BDE 28 和BDE 47 能被诱导过的大鼠微粒体代谢生成相应的一羟基化和二羟基化代谢产物;但未诱导的大鼠微粒体中只能检测到BDE 15的代谢产物，说明CYP450 酶参与了该氧化代谢过程，且酶活性的大小影响了PBDEs 的代谢能力。H.M. Stapleton 等［33］发现经过BDE 99 和BDE 209 染毒后的人肝细胞中的CYP1A2 和CYP3A4 蛋白基因表达上调，推测这2 种亚型可能参与了BDE 99 的代谢过程。Shen M. 等［32］试验证明，CYP1A 酶在鲫鱼肝脏内可能对BDE 15 的氧化代谢起主要作用。上述一些研究中也发现，在PBDEs 的代谢过程中不同物种的肝脏间存在着明显的种间差异性，哺乳动物对一些PBDEs 同系物的代谢能力强于水生鱼类。这些差异可能与关键代谢酶的种间差异性有关。

体内原位试验表明，利用高溴代的PBDEs 染毒后，在生物体内发现了其脱溴产物，说明PBDEs 在生物体内也能够发生脱溴还原反应。因此还原反应在进行体外代谢模拟试验时也受到关注。目前，大量的关于PBDEs 发生还原代谢的体外研究报道主要集中在鱼类，研究的化合物集中在对BDE 99 的研究。鲜有的对BDE 209 的研究发现，BDE 209 能够在虹鳟鱼和鲤鱼肝脏微粒体内发生脱溴反应，生成六溴代、八溴代和九溴代的BDE［36］。

R. T. Benedict 等［37］利用鲤鱼肠道微生物群落和肝脏微粒体进行BDE 99 的体外模拟代谢试验发现，在微生物代谢试验中没有发生脱溴过程，但是在肝脏微粒体代谢试验中发现了脱溴产物BDE 47，同时证明CYP450 酶系并不是参与BDE 99 脱溴转化为BDE 47 的主要功能酶，由于BDE 99 在结构上与甲状腺素(T4)相似，作者推测脱碘酶可能在该脱溴过程中起主要催化功能。E. P. Browne 等［38］利用鲑鱼肝脏微粒体代谢BDE 99 的试验中也发现相似的脱溴过程，BDE 99 可以脱去1 个溴原子生成BDE 47 和BDE 49，证明BDE 99 在鲤鱼肝脏微粒体内也可以转化为BDE 47，且在体外孵育过程中加入脱碘酶的抑制剂后，该反应过程被明显抑制，再次证明脱碘酶很可能参与了脱溴的过程。P. D. Noyes 等［39］根据试验构建了BDE 99 在鲤鱼肝脏中的可能脱溴代谢途径(图1):BDE 99 先脱去1 个溴原子生成BDE 66、BDE 47 和BDE 49，BDE 66 和BDE 47 继续脱去1 个溴原子生成BDE 33 和BDE 28。

图1 BDE 99 在鲤鱼微粒体中可能的脱溴代谢途径［39］Fig.1 Proposed in vitro biotransformation pathway of BDE 99 in carp microsomes

上述研究表明，与人体和哺乳动物相比肝脏同样是PBDEs 在鱼体内代谢的主要场所，但肝脏对PBDEs 代谢能力差异比较大，BDE 99 在试验用2 种鱼类中都没有发生氧化反应。BDE 209 和BDE 99都能够发生还原脱溴反应，生成低溴代PBDEs 同系物，且该脱溴反应可能与脱碘酶有关。但是BDE 99经脱溴反应后生成的低溴代PBDEs 同系物的后续代谢途径还不清楚，是否继续发生脱溴反应，还是发生了氧化代谢目前还没有研究报道，值得持续关注。

2.2 TBBPA

目前关于TBBPA 的体外模拟代谢试验研究较少，虽然不同研究者报道的结果有一定差异，但是发现无论是在大鼠、人体还是鱼体肝脏微粒体中TBBPA 都能发生氧化代谢反应，生成碳十字架断键产物和TBBPA 的聚合物。D. Zalko 等［40］利用大鼠及人肝脏微粒体和肝脏S9 代谢14C-TBBPA，检测到多种氧化代谢产物，包括碳十字架断键产物2，6-二溴-4-异丙基酚和TBBPA 的聚合产物di-TBBPA，并推测这些代谢产物是由CYP450 酶系催化反应生成的。除氧化产物外，2 种Ⅱ相反应产物，葡萄糖醛酸-TPPBA 和2，6-二溴-4-异丙基酚的谷胱甘肽结合产物也在S9 的代谢试验中被检测到。Shen M.等［32］利用鲫鱼肝脏微粒体和肝脏S9 代谢TBBPA试验也发现，TBBPA 发生氧化代谢反应，生成2，6-二溴-4-异丙基酚和TBBPA 的二聚物，并且推测CYP3A4 和CYP1A 都有可能参与催化代谢过程。与在大鼠和人肝脏试验结果不同，在鲫鱼肝脏试验中没有发现Ⅱ相酶催化反应的代谢产物，这也表明TBBPA 在生物体内的代谢有一定的种间差异性。

3 结论与展望

综上所述，通过体内和体外试验相结合的方法，现已基本探明PBDEs 的一些同系物和TBBPA 在啮齿动物、鱼类、海洋哺乳动物和人体内的主要代谢产物，包括加羟基、脱溴以及聚合等反应过程。PBDEs和TBBPA 在生物体内的还原代谢途径差异不大，主要为还原脱溴反应。然而二者的氧化代谢途径差异较大，PBDEs 的主要氧化代谢反应为苯环上羟基化和甲氧基化，而TBBPA 的氧化反应则主要是碳十字架氧化断键和聚合反应。2 种化合物代谢途径的差异可能与连接苯环的醚健与碳十字架的差异有关。目前的研究发现了TBBPA 的Ⅱ相酶代谢产物，还没有发现PBDEs 同系物的Ⅱ相代谢产物，其原因值得进一步研究。从二者在生物体内的半衰期看，TBBPA 的半衰期较短，基本为几天，而PBDEs 的半衰期则长达几十天;从参与代谢的关键酶看，CYP450 酶是参与二者代谢的主要氧化酶，而肝脏Ⅱ相代谢酶在PBDEs 和TBBPA 的代谢过程中是否具有关键作用还不十分清楚，值得继续探索。目前对PBDEs 和TBBPA 代谢产物的定量分析还比较少，应开展这方面的研究，从而构建其体外代谢动力学模型，利用理论计算与体外模拟试验相结合的手段，在分子水平上阐明代谢过程机理。

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