黄永明

艾滋病最早在临床上被发现是在1981年，其病原体1983年被确定。

至今三十多年过去，科学家们仍在寻找预防和治疗艾滋病的办法。尽管取得不少进展，但一位权威科学家担心艾滋病研究可能已误入歧途。

在艾滋病最早的爆发中，美国加州大学旧金山分校的杰伊·列维和三四名同事，在许多压力之下从病人血液里分离出HIV。他们是最早发表论文报告发现艾滋病病原体的三个研究小组之一。自那之后，列维一直专注于艾滋病研究。在这种疾病被发现十年时，列维说人类对它的认识只是“二年级水平”；在三十年的时候，他认为人们也才到“五年级水平”。

现在，列维担心人们一些考虑问题的方向是跑偏的。“我的担心是，对于艾滋病和HIV的研究方向和某些观点是误入歧途的，研究者必须停下来，然后根据科学所指引的方向前进。”

人体的防线

一年半之前，在一次由《柳叶刀》杂志和《细胞》杂志主办的学术会议上，列维首次表达了他的一些担心。会后，《分子医学动态》的主编找到列维，约请他把自己的观点写成文章发表出来。于是，列维写了一篇文章，发表在2015年4月份的《分子医学动态》上。其中，列维一共整理出六条研究者对艾滋病和HIV的错误观念，并认为研究者对某些思路的忽视会“威胁到HIV感染的长期解决方案”。

几十年过去了，列维仍然清晰地记得当年艾滋病刚刚被发现时，每一个来到实验室的患者都对生存充满绝望。艾滋病就像是死刑判决。但随着时间的推移，研究者们发现，某些艾滋病患者是可以控制好HIV感染的，他们并不需要治疗。具体来说，HIV-1型感染者中有5%到8%的人能至少控制病毒10年，有些人能够长达35年。还有一些人多次暴露于HIV却能够免于感染。

HIV感染就意味着死亡吗？这是列维指出的第一个错误观念。

“许多被感染的人都不需要治疗就能过正常生活。对这种看起来减弱了的病毒感染进行研究，会让我们学到很多。”列维的这一发现其实并不是近几年才有。早在1996年，就有研究者发表文章指出了这一现象，并将原因指向人体的先天性免疫响应。当时，研究者提出疑问：这是否意味着“大自然已经替我们完成了实验”？

2001年，列维再次提出这一观点。在HIV入侵人体几分钟内，先天性免疫响应会发挥作用，试图阻断病原体。如果这一行动没有成功，获得性免疫会在接下来的几天到几周中与HIV斗争。在防御过程中，先天性免疫细胞会制造细胞因子来直接控制病毒，以及影响获得性免疫响应的程度。因此，先天性免疫响应是人体对付外界入侵微生物的第一道防线，在对抗艾滋病的研究中，它的重要性应与获得性免疫等同——这是列维强调的第二点。

列维指出，如果能用疫苗提升早期的先天性免疫响应，这对于对抗HIV将会很重要。

不过，即便已有了三十多年的研究经验，人类仍然并不完全清楚免疫系统是如何对HIV入侵做出响应的。这是一个涉及多种细胞和多个机制的复杂过程。有一类叫CD8+的T淋巴细胞，很长时间以来受到科学家关注，因为它被认为能够杀死被HIV感染了的细胞。而列维强调，CD8+细胞并不见得杀死被感染细胞，而是可通过某些细胞因子（CAF）抑制病毒，让病毒无法繁殖，细胞也不必死亡。在临床上，属于此种情况的病人会保持一种相对健康的状态。正是由于这样一种机制能够应对所有亚型HIV，列维认为从这个角度来研究艾滋病疫苗很重要。

寻找治愈方法

在对艾滋病的治疗中，抗逆转录病毒治疗（ART）是一种被广泛应用的方法。

根据2013年发表的一项研究，ART能够快速大幅度提高成人病患寿命。2004年到2011年间，这一疗法让非洲南部某地区患者寿命提高了11.3年。

实际操作中，一个人一旦被确诊感染HIV就很可能被医生开出ART处方。但列维认为，这种做法并不正确。他称“不管病毒复制的情况而一刀切地采用疗法，这是否会免除伤害，是并不清楚的。”

长期的ART治疗可能会产生副作用，包括肝和肾的紊乱。就像前面提到的那样，一些人虽然被HIV感染，但病毒在体内是被抑制的。列维说，问题的关键在于，究竟是这种低水平的病毒复制对身体所带来的伤害大，还是疗法的副作用对身体的伤害大。

他并不建议对所有感染者都使用ART疗法。这是列维提出的第四点。“让人终生接受ART疗法，就像是无穷尽地让人做化疗。”

列维也建议他的同行们慎将ART当作预防艾滋病的手段来运用。这似乎是一种趋势：ART近些年开始被越来越多地用在HIV阴性的人身上，以达到预防目的。然而，列维认为这只是在追求短期效益，他担心具耐药性的病毒可能会由此产生。

据了解，在艾滋病预防上，自1980年代初，研究者就在寻找疫苗。

三十多年过去了，进展并不顺利。在众多一期、二期、三期实验中，只有一个达到有限的保护，有效率也仅仅31%。现在，众多研究项目将注意力放在寻找更好的抗体来消除病毒上。有少数研究曾着眼于先天性免疫响应，但并不成功，这个方向也随之变得不被重视。

列维认为，实际上，先天性免疫方向与获得性免疫方向同等重要。“一些人多次经生殖液乃至血液途径暴露于HIV却并未被感染。是什么因素给了他们保护？”列维问道，“再者，一种灭活疫苗在预防猫的慢病毒感染上起到作用，这种疫苗显示出用于预防马传染性贫血的前景。这条路线是否对HIV有用？”

据悉，马传染性贫血是发生在马匹中的一种病，其与艾滋病有诸多相似之处。

在寻找艾滋病治愈方法道路上，研究者们采取了各种不同路径。但列维指出，其中“一个流行的策略并不是建立在坚实的实验基础上的”。这个策略，是研究者们设法通过激活休眠的HIV病毒来杀灭它们。

艾滋病治疗中的一个巨大挑战，就在于大量的HIV可以在免疫细胞中呈休眠状态，它们分布在病人全身，免疫系统无法识别，而治疗一旦停止它们就会全面反攻。一些研究者认为，如果能够激活这些休眠的病毒，让它们复制HIV，免疫系统就可以识别出它们。同时，它们一旦制造出新的HIV，被感染的细胞就会死亡，其他医学干预则可杀死病毒。

不过，列维认为这种策略缺乏科学基础。“对HIV的初步研究显示，病毒的复制并不一定会带来细胞的死亡。”

对于一种能够将自身嵌入细胞基因中去的病毒，如何能够杀灭它们，这个挑战需研究者更多理解。这是列维强调的最后一点。他认为，最有可能取得成功的方向仍然是提升免疫系统的响应，现在已有研究者在用基因编辑的方法来模仿“柏林病人”的状况。

2008年，一位名叫蒂莫西·布朗的HIV感染者被报告，在经过两次干细胞移植后艾滋病被“治愈”了。他被医学界称为“柏林病人”。移植手术中的捐赠者，是一个对HIV免疫的人。

“（基因编辑）这种策略可能会带来对HIV的长效控制，就像在健康的长期生还者身上看到的那样。”列维说，“在这种情况下，病毒的复制和潜在的有害影响可被避免。根本上来说，被感染的人是‘功能性治愈。”

识别“抗病毒因子”对中国很重要

“我所说的这几点，包括识别‘抗病毒因子，对于中国来说很重要。”列维告诉记者，他是包括中国在内的许多国家的艾滋病顾问。

“很担心人们的主要前进方向，没有在以免疫为基础的疗法上。”列维说这是他整篇文章所重点强调的，“显然，如果制药公司能够观察长期幸存者，然后利用这些信息来研发免疫学的疗法，那会非常好，我觉得那会比现在的抗逆转录病毒疗法的毒性低很多。”

“因为免疫系统是复杂的，大多数公司不愿意投身这个领域，而更愿意仅仅研发新的抗病毒药物。”他继续说，“制药公司需要认识到的是，如果他们去理解免疫系统，那么他们的方向就不单是针对HIV感染的，还会包括其他病毒感染以及癌症和自身免疫性疾病。”

列维自己的实验室，目前正在试图找到CD8+细胞所释放出的“抗病毒因子”（CAF）。这些蛋白的量非常小，是皮克（10的负12次方克）量级的，如果没有几公升的材料，连质谱测量也无法找到它们。“以实验室所培养的免疫细胞是很难做到这一点的，但我们仍然在取得进展，希望能够识别出这种蛋白。”

（文据南方周末）