杨婷婷+马爱霞

摘要：新型降糖药胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物利拉鲁肽通过达到血浆药理学浓度的GLP-1升高，可达到降低血糖、减少低血糖风险、减轻体重、保护β细胞功能的作用，并可能具有血管保护效应而受到广泛的临床关注。拟对利拉鲁肽的临床研究及药物经济学评价研究进行介绍，以期为2型糖尿病的临床治疗提供参考

关键词：利拉鲁肽；2型糖尿病；药物经济学；综述

中图分类号：F27文献标识码：A文章编号：16723198（2015）04007103

2型糖尿病史一种慢性、复杂、渐进的疾病，在过去的30年发病率稳步上升。它的特征在于胰岛素抵抗和胰岛β细胞的功能下降。在2010年全世界范围内已有2.85亿成年人糖尿病患者，预计到2030年将上升到4.39亿。慢性高血糖症特征的2型糖尿病伴宿这微血管和大血管并发症，包括心脏病，中风，神经病变，视网膜病变，肾衰和截肢。这些并发症导致生命治疗显著的降低，同时加重患者与医疗系统负担。

目前2型糖尿病的治疗药物包括口服降糖药和胰岛素。利拉鲁肽适用于成人2型糖尿病患者控制血糖，单独使用或与其他口服降糖药联合应用均有良好的降糖效果。在治疗糖尿病的过程中，利拉鲁肽不仅能控制血糖水平，还具有减轻患者体质量、促进胰岛素β细胞再生和修复、调节血压血脂等心血管危险因素等多种作用。本研究拟对利拉鲁肽的临床与药物经济学评价进行介绍，为利拉鲁肽的进一步应用于临床提供参考。

1利拉鲁肽结构与药动学特征

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）由30个氨基酸组成，是胰高血糖素原基因翻译后的加工产物裂解生成的。利拉鲁肽是将GLP-1第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位赖氨酸残基连接1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链合成得到的。

GLP-1是一种肠促胰岛素，主要由分布于空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌，通过胃肠-胰岛轴调节餐后胰岛素及胰高血糖素的分泌，在正常人中这种调节作用可占餐后胰岛素分泌的60%以上。利拉鲁肽与天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的生理作用，又因空间位阻效应不易被DDP-4降解，此外，利拉鲁肽可促进β细胞增殖、分化，调节β细胞凋亡基因相关表达，抑制其凋亡，增加体内胰岛β细胞数量。研究同时表明，利拉鲁肽亦能恢复人胰岛β细胞对血糖的敏感性。

2临床评价

LEAD项目的药物治疗方案是针对利拉鲁肽的全球Ⅲ期临床试验，采用随机对照、平行分组、双盲的试验方案。研究包括6个Ⅲ期临床试验，对利拉鲁肽单药治疗和与其他口服降糖药合用的疗效进行了广泛的评价。

2.1利拉鲁肽单药治疗

在LEAD-3试验中，采取双盲、双模拟、活性对照的平行组研究。746例早期T2DM患者被随机分配到利拉鲁肽（1.2、1.8mg）组每日1次或格列美脲8mg组治疗52周。结果发现，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg和格列美脲8mg组的HbA1c降低幅度分别为0.84%、114%和0.51%，两个利拉鲁肽治疗组的HbA1c降幅均显著大于格列美脲组，P值分别为0.0014和<00001。利拉鲁肽组体重减轻2～3kg，而格列美脲组体重增加1～2kg。三组均未发生重度低血糖事件，利拉鲁肽（1.2、1.8mg）组和格列美脲组轻度低血糖发生率分别为12%、8%和24%，两个利拉鲁肽组轻度低血糖发生率显著低于格列美脲组（P<0.0001）。并且利拉鲁肽1.2mg组收缩压降低2.1mmHg，利拉鲁肽18mg组收缩压降低3.6mmHg，而格列美脲组收缩压降低了0.7mmHg。该研究的两年延长阶段显示，利拉鲁肽（1.2、1.8mg）组和格列美脲8mg组的HbA1c降低幅度分别为0.9%、1.1%和0.6%，提示利拉鲁肽的降糖疗效可长期持续，且利拉鲁肽控制HbA1c、空腹血糖和体重的疗效均优于格列美脲。两年期间，利拉鲁肽组轻度低血糖发生率显著低于格列美脲组（P<00001）。

2.2利拉鲁肽联合治疗

2.2.1利拉鲁肽联合磺酰脲类药物

在格列美脲基础上联合利拉鲁肽与安慰剂、罗格列酮的比较LEAD-1研究中对格列美脲基础上联合利拉鲁肽（0.6、1.2和1.8mg）、罗格列酮或安慰剂进行比较。治疗26周后发现，利拉鲁肽、安慰剂和罗格列酮组HbA1c降低幅度分别-1.1%、+0.2%和-04%，利拉鲁肽组降幅最大。利拉鲁肽（1.2、18mg）组安慰剂和罗格列酮组的空腹血糖降幅分别为-1.6mmol/L、-1.6mmol/L、+0.9mmol/L和-1.0mmol/L；利拉鲁肽1.2mg和1.8mg组餐后血糖降幅为-2.5～2.7mmol/L，安慰剂和罗格列酮组分别为-0.4 mmol/L和-1.8mmol/L。该研究提示，对于格列美脲单药控制血糖不理想的患者，追加利拉鲁肽对HbA1c、空腹血糖和餐后血糖的控制疗效均优于安慰剂和罗格列酮。

2.2.2利拉鲁肽联合二甲双胍

LEAD-2研究在既往接受口服降糖药治疗的T2DM患者中，对二甲双胍基础上分别追加利拉鲁肽、安慰剂和格列美脲进行了比较。治疗26周后，利拉鲁肽1.8mg、1.2mg和格列美脲组的HbA1c降低均为10%，利拉鲁肽0.6mg组HbA1c降低0.7%，安慰剂组HbA1c增高0.1%。利拉鲁肽组体重减轻1.8～28kg，而格列美脲组体重增长1.0kg。利拉鲁肽组轻度低血糖发生率约为3%，与安慰剂组相似，但远远低于格列美脲组（17%，P<0.001）。并且LEAD-2研究中，将既往口服降糖药（oral antidiabetic drugs，OAD）单药治疗≥3个月和既往OAD联合治疗≥3个月的患者作为早期和晚期开始利拉鲁肽治疗组，结果显示，早期开始治疗组的HbA1c降幅大于晚期开始治疗组。这意味着在T2DM早期开始治疗的患者更易达到血糖的理想控制。在该研究的两年延长阶段，利拉鲁肽（12、1.8mg）组的HbA1c降幅为-0.6%；格列美脲组为-0.5%；安慰剂组HbA1c增高0.3%。利拉鲁肽组体重减轻2.1～3.0kg；格列美脲组体重增长0.7kg；安慰剂组体重减轻1.8kg，利拉鲁肽组的体重降幅显著大于单纯二甲双胍治疗组（P值分别0.0185和0.0378）。所有利拉鲁肽组轻度低血糖发生率<5.0%，而格列美脲组则高达24.0%（P<0.0001）。该研究提示，利拉鲁肽可长期维持对HbA1c的控制，降糖疗效与格列美脲相似，但利拉鲁肽治疗中患者体重持续减轻，低血糖发生率低，与格列美脲相比，对T2DM患者的管理更具优势。endprint

2.2.3利拉鲁肽联合二甲双胍及罗格列酮

LEAD-4临床试验评价了利拉鲁肽联合二甲双胍及罗格列酮的治疗效果。试验纳入了533例曾接受过口服降糖药的2型糖尿病患者，随机分组入利拉鲁肽1.2 mg·d-1组、1.8 mg·d-1组与安慰剂组。所有的患者同时接受罗格列酮8 mg·d-1和二甲双胍2 g·d-1治疗，为期26周。结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽2剂量组患者HbA1c水平、空腹血糖水平下降明显（P<0.05），而且利拉鲁肽1.8 mg·d-1组患者餐后血糖也比安慰剂组下降明显（P<0.05）。利拉鲁肽1.2 mg·d- 1 组和1.8 mg·d- 1组分别有58%、54%的患者HbA1c水平达标，而安慰剂组仅28%的患者HbA1c水平达标（P<0.05）。

此研究发现与安慰剂组相比，接受利拉鲁肽治疗的患者C肽水平及HOMA-B增加，胰岛素原/胰岛素比值下降，胰岛B细胞功能得到改善。同时患者也表现出了利拉鲁肽剂量依赖性体重下降趋势。

2.2.4利拉鲁肽联合二甲双胍及格列美脲

LEAD-5临床试验共纳入了581例2型糖尿病患者（平均HbA1c水平为8.2%），随机分组如利拉鲁肽1.8 mg·d-1组、甘精胰岛素组和安慰剂组。所有患者同时还接受二甲双胍2 g·d-1及格列美脲2-4 mg·d-1的治疗。研究结果显示利拉鲁肽组患者HbA1c 水平下降1.33%，甘精胰岛素组患者HbA1c水平下降1.09%，而安慰剂组患者HbA1c水平下降下降0.25%，差异有统计学意义（P<0.0001）；3个治疗组HbA1c水平达标的患者分别为53.1%、45.8%、155%，差异也有统计学意义（P值分别为0.013 9和<00001）。与甘精胰岛素组比较，利拉鲁肽组患者体重下降3.4 kg；与安慰剂组比较，利拉鲁肽组患者体重下降1.4 kg。

LEAD-6研究中，既往使用最大可耐受剂量的二甲双胍和/或磺脲类药物治疗仍无法充分控制血糖的患者随机接受追加利拉鲁肽1.8mg每日一次（n=233）或艾塞那肽10μg每日两次（n=231）治疗26周。结果发现，利拉鲁肽组的平均HbA1c降幅显著大于艾塞那肽组，分别为-1.12%和-0.79%，P<0.0001。并且，利拉鲁肽组达到HbA1c<7%的患者比例显著高于艾塞那肽组分别为54%和43%，P=0.0015。利拉鲁肽组平均空腹血糖降幅大于艾塞那肽组，分别-1.61mmol/L和-0.60mmol/L，P<0.0001，但利拉鲁肽组早餐和晚餐后血糖降幅小于艾塞那肽组。利拉鲁肽组轻度低血糖发生率也低于艾塞那肽组，分别为1.93、2.60起事件/患者·年，P=0.0131。该研究结果支持在二甲双胍和/或一种磺脲类药物基础上，追加利拉鲁肽的整体血糖控制疗效优于艾塞那肽，可减轻体重和减少低血糖风险，并具有很好的耐受性。

上述研究提示，对于二甲双胍和/或一种磺脲类药物控制血糖不理想的患者，追加利拉鲁肽的降糖疗效优于安慰剂、甘精胰岛素和艾塞那肽，并具有较好的安全性。

3药物经济学评价

7篇利拉鲁肽治疗2型糖尿病成本效果分析来自于美国、欧洲、亚洲医疗系统的角度。3篇研究数据来自于LEAD试验，2篇研究使用1860-LIRA-DPP-4试验数据，1篇文献使用的是两个试验的数据。除此之外，Gao等采用在亚洲进行的同专家意见一致的随机对照试验的临床数据。对照组治疗包括格列美脲、西格列汀、罗格列酮、艾塞那肽。6篇文献使用CORE模型分析，Gao等使用UKPDS模型预测长期的健康成本效果。所有的研究使用单因素敏感性分析，药物经济学分析作为普遍的使用工具评估替代疗法与现在疗法。

文献使用CORE模型证明基本的ICER值伴随着文献研究的地区、时限和每一个治疗方案增加的QALY而广泛的变动。例如1.2-mg的利拉鲁肽，基本的ICER值研究范围从15774美元到40128美元。而例如1.8-mg的利拉鲁肽基本的ICER值各研究范围从9497美元到66031美元。1.2mg的利拉鲁肽的QALY从0.17到0.76，1.8mg的利拉鲁肽QALY从0.12到0.84。再者，罗格列酮带来的心衰风险从Lee等分析中排除，QALY的变动有利于利拉鲁肽，1.2 mg降至0.17-0.36QALYs，1.8 mg降至0.12-0.43QALYs。Gao等文献中使用UKPDS模型发现LE和获得的QALYS仅仅是格列美脲与1.8㎎的利拉鲁肽有优势，然而总成本在各个剂量的利拉鲁肽中都较大，导致与格列美脲治疗方案相比1.2mg的利拉鲁肽更占优势。30年的研究时限中，1.8mg的利拉鲁肽的成本效果比是40858美元。

目前的研究表明利拉鲁肽可能是具有成本效果和节约成本的治疗方案，尽管与其他替代疗法相比治疗的时限和药品采购成本似乎成为决定治疗价值的重要因素。现实中的糖尿病治疗疗程在这些研究中被认为比在药物经济学模型中使用的治疗长度短。基于这些文献的单因素敏感性分析，伴随着利拉鲁肽的短期治疗疗程的ICERs，使利拉鲁肽以支付方和政府决策制定者的角度看来不是一个吸引人的选择。

在确定利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中的价值结论之前，还需要进一步的研究来验证巩固利拉鲁肽长期治疗的潜力，更多的重点应该放在模型预测短期和中期成果。

4结语

根据上文所述，大量随机临床研究显示，无论是单药治疗，还是联合一种或一种以上传统降糖药物，利拉鲁肽的血糖控制疗效均与磺脲类药物格列美脲相当，优于其他口服降糖药物和安慰剂。并且除血糖控制之外，还显示具有减轻体重、降低低血糖风险、改善胰岛素分泌功能、心血管保护作用等优势。现有已发表的文献大量报导利拉鲁肽属于具有成本效果和节省成本的治疗方案。在敏感性分析中，短期的利拉鲁肽治疗疗程（例如10年）导致的增量成本效果比超过了成本效果阙值。因而在现实使用中，利拉鲁肽可能对于支付者角度不是一个有吸引力的治疗选择，因此需要更进一步长期的研究确定利拉鲁肽的价值，为临床治疗提供参考。endprint

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基金项目：本文系“南京工业大学优势学科建设项目”及江苏省社会科学规划项目“加强社会组织建设研究”（13WTB026）的阶段性成果。

作者简介：倪松玉（1990-），男，江苏连云港人，南京工业大学法律与行政学院行政管理专业研究生。[18]Buse JB， Rosenstock J， Sesti G， et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes： a 26week randomised， parallelgroup，multinational， open——label trial（LEAD6）[J]. Lancet， 2009， 374（9683）： 3947.

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