罗家明，陈蓉，王莉，柯莎，蒋国会，余巨明，秦新月

(1.川北医学院附属医院神经内科;2.川北医学院微生物与免疫学教研室，四川 南充 637000;3.重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016)

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)和视神经脊 髓炎(neuromyelitisoptica，NMO)都是常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病［1］。MS是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘病，遗传与环境因素及其相互作用被认为是MS发病的主要原因。视神经脊髓炎即Devic病，是一种以累及视神经和脊髓为主的急性或亚急性脱髓鞘性疾病［2］。两种疾病都主要累及中青年人群，呈反复发作或持续性进展，常导致严重的功能残疾。既往认为NMO是MS的一种亚型，而近年来发现NMO与MS在临床表现，病程，发病机制，影像学检查和预后均有各自特点，尤其发现视神经脊髓炎发病与水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4))明确相关［3］，AQP4是 NMO特异性的自身 IgG抗体，从而认为MS与NMO是两种不同疾病。目前对MS和NMO的确切发病机制仍不够明确，治疗也无特效性药物。研究发现MS和NMO患者血UA水平显著低于正常人群［4－5］，而MS患者血清HCY水平显著高于正常人群［6］，提示血UA水平与MS和NMO发病有关，HCY与MS发病有关。亚洲人群和中国人群MS和NMO患者UA水平和HCY水平与其发病相关性研究报道不多，且NMO发病与HCY水平是否相关，以及MS和NMO患者UA和HCY水平有何差异国内外尚缺乏相关研究，为此，本研究回顾性分析两种疾病血浆UA和HCY水平特点，以期为疾病的发病机制研究提供思路。

1 对象与方法

1.1 临床资料

本研究收集2008年1月至2014年10月作者单位神经内科的MS患者68例和NMO患者96例，体检中心收集同年龄段健康体检者100名作为健康对照组。所有入组患者均完成头颅和脊髓MRI检查。MS患者满足2005年 Mc Donald［7］诊断标准，NMO患者满足诊断参照2006年修订的NMO诊断标准［8］，排除同时患有痛风、糖尿病、肾病患者，排除入组时使用速尿、类固醇激素，阿司匹林、别嘌呤醇等影响UA水平药物患者。患者均为急性期，即首次发作或复发1个月以内。所有患者均签署知情同意。

各组人口学特点为:MS组男性20例，女性48例，发病年龄(34.8±19.2)岁;NMO组男性19例，女性77例，发病年龄(36.8±19.1)岁;健康对照组男性30 例，女性70 例，年龄(39.2 ±18.6)岁。各组间性别、年龄通过卡方检验和t检验证实无统计学意义。按照首次发病年龄，分为低于30岁组和高于30岁组。对所有患者于入院当日进行扩展的神经功能障碍评分(expanded disability status scale，EDSS)。根据患者临床特点，MS组分为缓解复发型，原发进展型。见表1。

表1 各组人口学特征(n)

1.2 方法

尿酸检测:所有患者和体检者均清晨空腹采外周血2～3 mL，采用尿酸酶-过氧化物酶偶联定量分析法，使用日立全自动生化仪测定尿酸值。HCY同样采用清晨空腹血外周血2～3 mL，运用运用高效液相层析法进行检测法检测，使用日立全自动生化仪测定HCY值。

1.3 统计学分析

运用SPSS11.1统计分析软件进行统计学分析。所有数据正态检验符合正态分布，计量资料采用均数±标准差表示，多组间比较用单因素方差分析，组间两两比较用LSD-t检验;以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间总体比较

三组间UA水平比较:MS组和NMO组较健康对照组更低，差异有统计学意义(P＜0.05)，而MS和NMO组二者比较差异无统计学意义(P＞0.05)。三组间HCY水平比较:MS组比NMO和健康对照组高，差异有统计学意义(P＜0.05)，而NMO组与健康对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 各组UA和HCY检测值(±s)

表2 各组UA和HCY检测值(±s)

*P＜0.05，与健康对照组比较;#P ＜0.05，与 NMO 患者组比较。

健康对照组7.52 ±5.58 584.36 ±387.78 MS 患者组 16.75 ±8.82*# 289.68 ±177.46*NMO 患者组 8.49 ±6.14 324.43 ±241.24*

2.2 各组不同年龄段HCY和UA水平比较

MS患者中，低于30岁和高于30岁组比较，UA水平和HCY水平差异均无统计学意义。NMO患者中，低于30岁和高于30岁组比较，UA水平和HCY水平差异也无统计学意义。MS患者与健康对照组在低于30岁人群和高于30岁人群分别比较，MS患者两个年龄组HCY水平均更高，差异有统计学意义;NMO患者与健康对照组在低于30岁人群和高于30岁人群分别比较，NMO患者两个年龄组UA水平均更低，差异有统计学意义(表3)。

表3 各组不同年龄段HCY和UA比较(±s，μmol/L)

表3 各组不同年龄段HCY和UA比较(±s，μmol/L)

*P＜0.05，与健康对照小于30岁组、NMO小于30岁组比较;#P＜0.05，与健康对照大于30岁组、NMO大于30岁组比较;△P＜0.05，与MS小于30岁组、NMO小于30岁组比较;▲P＜0.05，与MS大于30岁组、NMO大于30岁组比较。

≦30岁健康对照组 54 7.65 ±5.40 546.85 ±387.53△MS 组 28 16.44 ±7.25* 296.98 ±195.42 NMO 组 54 7.88 ±6.42 317.76 ±275.86＞30岁健康对照组 46 7.98 ±5.53 581.18 ±395.73▲MS 组 40 16.82 ±7.84# 287.43 ±177.58 NMO组42 9.84 ±6.46 301.46 ±272.83

2.3 各组不同性别HCY和UA水平比较

MS患者中，男女人群比较，UA水平和HCY水平差异均无统计学意义。NMO患者中，男女组比较，UA水平和HCY水平差异也无统计学意义。MS患者与健康对照组在男女人群分别比较，MS患者男女组HCY水平均更高，差异有统计学意义;NMO患者与健康对照组在男女人群分别比较，NMO患者两个人群组UA水平均更低，差异有统计学意义(表4)。

表4 各组不同性别HCY和UA比较±s，μmol/L)

表4 各组不同性别HCY和UA比较±s，μmol/L)

*P ＜0.05，与健康对照男性组、NMO 男性组比较;#P ＜0.05，与健康对照女性组、NMO女性组比较;△P＜0.05，与MS男性组、NMO男性组比较;▲P＜0.05，与MS女性组、NMO女性组比较。

男性MS 组 20 15.48 ±7.88* 305.68 ±188.42 NMO 组 19 9.24 ±6.57 304.47 ±270.41健康对照组 30 7.83 ±5.78 576.33 ±399.46△女性MS 组 48 16.73 ±8.54# 289.75 ±184.11 NMO 组 77 9.41 ±6.14 294.76 ±264.25健康对照组 70 7.88 ±5.74 569.82 ±389.74▲

2.4 各组不同残疾程度组HCY和UA水平比较

MS患者中 EDSS评分高于3.5组和低于3.5组比较，HCY水平更高，差异有统计学意义，而UA水平差异均无统计学意义。NMO患者中，EDSS评分高于3.5和低于3.5组比较，UA水平和HCY水平差异无统计学意义。MS患者与NMO组在EDSS高于3.5和低于3.5人群分别比较，MS患者EDSS高于3.5和低于3.5组 HCY水平均更高，MS组EDSS高于3.5和低于3.5组HCY水平比健康对照组更高，差异有统计学意义;健康对照组与MS组和NMO组不同EDSS评分组分别比较，MS组和NMO患者不同EDSS组UA水平均更低，差异有统计学意义(表5)。

表5 各组不同残疾程度组HCY和UA比较(±s，μmol/L)

表5 各组不同残疾程度组HCY和UA比较(±s，μmol/L)

*P＜0.05，与健康对照组、NMOEDSS高于3.5组比较;#P＜0.05，与健康对照组、NMOEDSS低于 3.5 组比较;△P ＜0.05，与 MS组内EDSS低于3.5和 EDSS高于 3.5比较;▲P ＜0.05，与 MS组EDSS高于3.5组.低于3.5组、NMO 高于3.5组和低于3.5组比较。

EDSS ＞3.5 MS组 35 18.85 ±6.48＊△ 274.56 ±187.53 NMO 组 46 8.13 ±6.54 308.76 ±268.64健康对照组 － 7.52±5.58 584.36±387.78▲EDSS≦3.5 MS 组 33 13.41 ±5.67# 305.81 ±176.38 NMO 组 50 8.76 ±6.08 316.76 ±285.76健康对照组 － 7.52±5.58 584.36±387.78▲

3 讨论

在美国医疗保险数据库的分析发现，痛风患者MS发病率极低，而MS患者血浆 UA水平低［9］，提示低水平的UA是MS发病因素之一。Peng等［10］对NMO患者研究发现NMO患者UA水平偏低。氧化应激反应在脱髓鞘疾病中起到重要损害作用，氧化应激能中能诱发细胞和线粒体蛋白质、脂类和核酸的损害，NO和超氧化反应产物如过氧化亚硝酸盐阴离子(ONOO-)对轴索造成损伤。而UA作为嘌呤核苷酸代谢的终产物，是一种内源性抗氧化剂，可以阻止ONOO-对神经的毒性作用，并保护血脑屏障的完整性。Hooper等［11］在 EAE模型中发现运用UA治疗后能显著改善大鼠症状。Scott等［12］运用UA前体治疗EAE小鼠模型也发现类似的治疗效果。国内尤小凡等［13］对NMO的UA水平研究发现NMO的病情与UA的水平呈负性相关性。本研究也证实，在MS和NMO患者中，UA水平明显降低，与国内外研究相符，提示低UA水平可能是MS和NMO发病的因素之一。本研究对患者人群不同临床特征的UA水平进行分析比较，发现在两种患者中男女人群，病灶数量，不同年龄段中均较正常组低，提示UA水平低与MS和NMO相关性不受男女人群，病灶水平，不同年龄影响。但在NMO组中残疾程度更高人群UA水平更低，进一步提示UA水平可能还与残疾程度有关。但由于本研究纳入人群少，进一步细分残疾程度后各组人数更少，将缺乏统计学处理依据，故将来的研究需纳入更多人群进一步探讨残疾程度与UA水平的相关性。血清HCY是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，高HCY血症与多种神经系统疾病相关。研究发现，MS患者血浆HCY水平明显高于正常人，而降低HCY 水平能减少和延缓疾病的发生发展［14－15］。HCY增高与MS发病的关系尚未完全阐明，研究认为可能的机制是通过诱导粘附分子和趋化因子表达，促进单核细胞粘附于血管内皮并迁移进入内皮下组织，从而损伤内皮细胞，激活炎症性通路和免疫系统，HCY还能激活炎症反应调节因子核转录因子κB(NF-κB)，进一步调控 ICAM-1、VCAM-1、TNF 等一系列MS发病过程中的致炎性细胞因子和粘附因子，导致氧化应激和免疫激活［16］。本研究中我们分析MS患者人群的结果与以往研究相符，本研究细分不同临床特点人群分析仍发现不同临床特点人群HCY也高于正常组类似人群，提示HCY与MS相关性在不同人群特点均相似。但NMO患者HCY水平的报道较少，张翔等报道NMO男性患者HCY较高，而本研究未发现NMO患者HCY水平变化，提示HCY可能与NMO的发病无关，这可能与NMO与MS发病机制不同有关。

认识尿酸和同型半胱氨酸在多发性硬化和视神经脊髓炎中的作用，有助于阐明两种疾病的发病机制，并为其治疗方案提供新的思路。但本研究仍有纳入对象样本量有限，未能完成水通道蛋白检测等局限，需在以后的研究中补充。

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