龚艳君 陈丽珠 洪涛 陈明 李建平 刘兆平 霍勇

急性ST 段抬高心肌梗死(acute ST-elevation myocardial infarction，STEMI)是临床上常见的危及生命的心血管急症之一。急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)对挽救缺血心肌，预防再发心肌梗死，降低死亡率获益显著。研究证实，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂替罗非班能强化抗血小板治疗，显著减少急性心肌梗死患者冠状动脉内介入治疗后的主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)，提高直接PCI的成功率，改善冠状动脉血流和心肌灌注，降低近期主要心血管事件发生率［1-3］。而替罗非班能否改善STEMI 患者急诊介入治疗后的远期预后尚有待进一步证实。本研究回顾性分析经急诊PCI 的STEMI患者，通过门诊和电话随访，观察急诊PCI 术中使用替罗非班对远期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

通过查阅病历、冠状动脉造影影像资料和随访记录，本次研究共回顾性收集2008 年1 月至2010年9 月在北京大学第一医院行急诊PCI 的STEMI患者228 例，所有患者均符合2012 年中华医学会心血管病分会制定的《急性ST 段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》规定的STEMI 诊断标准。根据PCI 术中是否使用替罗非班将患者分为替罗非班组(173 例)和对照组(55 例)，是否使用替罗非班由术者根据患者情况决定。(1)替罗非班组:在常规治疗基础上，使用替罗非班注射液(商品名:欣维宁，国药准字H20041165，武汉远大制药集团有限公司，5 mg/100 ml)。给药方式为冠状动脉造影后、PCI术前经静脉或冠状动脉给药，具体给药剂量及术后持续使用时间由术者决定。(2)对照组:急诊PCI术前、术中及术后均未使用替罗非班。

1.2 采集资料

1. 2. 1 资料收集 (1)收集患者的一般资料，包括性别、年龄、冠心病相关危险因素(高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、家族史)、既往陈旧性心肌梗死、心力衰竭、PCI、冠状动脉旁路移植术(CABG)病史。(2)记录冠状动脉造影结果，包括病变支数、病变血管位置［左主干(LM)、前降支(LAD)、回旋支(LCX)、右冠状动脉(RCA)］和狭窄程度。(3)记录PCI 治疗相关参数，包括抽吸导管使用情况、置入支架数。

1.2.2 分析靶病变特点 包括靶病变血管位置(LM、LAD、LCX、RCA)、狭窄程度、闭塞比例、明显血栓影像比例。

1.3 观察指标

1.3.1 PCI 术后即刻效果和住院期间MACE 发生情况 观察急诊PCI 术中有无慢血流发生，术后即刻靶病变血管相关冠状动脉TIMI 血流分级和心肌染色分级(myocardial blush grade，MBG)［4］，以及术后即刻心电图相关导联抬高的ST 段回落情况。观察住院期间MACE(包括死亡、非致死性心肌梗死、计划外再次血运重建)及心功能不全的发生情况。

1.3.2 观察远期结果 通过门诊和电话随访方式随访术后6 个月至36 个月MACE 及因心脏原因再次入院的发生情况。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 17.0 统计软件进行处理。计量资料以珋±s 表示，组间比较采用t 检验;频数分布比较用χ2检验或Fisher 精确概率检验;危险因素分析采用Cox 回归分析，Kaplan-Meier 生存函数进行生存分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 冠状动脉造影及PCI 结果

228 例患者均完成PCI 术，其中单支病变60 例(26.3%)，双支病变76 例(33.3%)，三支病变92 例(40.4%);LM 1 例(0.4%)，LAD 112 例(49.1%)，LCX 20 例(8.8%)，RCA 95 例(41.7%)。所有患者中224 例(98.2%)置入支架，4 例(1.8%)仅进行血栓抽吸或球囊扩张，未置入支架。

2.2 替罗非班组与对照组基本情况比较

两组患者的年龄、吸烟、高血脂、靶病变血管、闭塞病变、血栓影像、狭窄程度等比较，差异均有统计学意义(P ＜0.05);两组间的性别比例、高血压、糖尿病、家族史、陈旧性心肌梗死、既往心力衰竭、既往PCI、病变支数、侧支循环、使用抽吸导管比例、置入支架数及随访时间比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05);两组既往均无CABG 史(表1)。

表1 替罗非班组和对照组患者临床资料比较

2.3 替罗非班组和对照组术后即刻效果比较

替罗非班组和对照组PCI 术后即刻效果达到TIMI 血流分级Ⅲ级、心肌染色分级(myocardial blush grade，MBG)3 级和ST 段回落＞50%的比例及慢血流的发生率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05，表2)。

表2 替罗非班组和对照组术后即刻效果比较［例(%)］

2.4 替罗非班组和对照组住院期间MACE 比较

住院期间，替罗非班组发生MACE 7 例(4.0%，7/173)，其中有4 例死亡，3 例发生非致死性心肌梗死;28 例(16.2%，28/173)出现心功能不全(Killip分级Ⅱ级或以上)。对照组中发生MACE 3 例(5.5%，3/55)，均死亡，未见再次非致死性心肌梗死患者;17 例(30.9%，17/55)出现心功能不全。两组患者住院期间总MACE、死亡、再次非致死性心肌梗死、计划外再次血运重建的发生率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05);对照组心功能不全发生比例高于替罗非班组(P ＜0.05，表3)。

表3 两组患者住院期间MACE发生率的比较［例(%)］

2.5 替罗非班组和对照组远期MACE 比较

随访期间，替罗非班组1 例(0. 6%，1/169)心原性休克死亡，4 例(2. 4%，4/169)发生非致死性心肌梗死，6 例(3. 6%，6/169)接受计划外再次血运重建。对照组中无死亡病例，1 例(1. 9%，1/52)发生非致死性心肌梗死，7 例(13. 5%，7/52)接受计划外再次血运重建。替罗非班组总MACE、计划外再次血运重建和因心脏原因再住院的发生率均低于对照组(P ＜0. 05);两组间死亡、非致死性心肌梗死的发生率比较，差异无统计学意义(P ＞0. 05，表4)。

2.6 远期预后多因素Cox 回归分析

应用Cox 回归判断MACE 发生与众因素的相关性。(1)因变量:MACE;(2)自变量:性别、年龄、高血压病、糖尿病、吸烟、家族史、既往陈旧性心肌梗死、既往心力衰竭、闭塞病变、病变支数、侧支循环、罪犯血管、替罗非班引入Cox 回归方程。结果显示，替罗非班的使用与MACE 密切相关(OR 0.357，95% CI 0.130 ～0.985，P =0.047)，其余自变量对MACE 均无显著影响。

表4 两组患者远期MACE 发生情况比较［例(%)］

2.7 替罗非班组和对照组生存分析

替罗非班组存活出院的169 例患者中，随访期间共有8 例(4.7%，8/169)发生MACE;对照组存活出院的52 例患者中，随访期间7 例(13.5%)发生MACE，两组间无MACE 的Kaplan-Meier 曲线见图1。

图1 随访期间两组患者无主要不良心血管事件生存分析

3 讨论

急性心肌梗死的病理学基础是冠状动脉粥样斑块破裂及继发血栓形成，从而导致冠状动脉血管阻塞。对于STEMI 患者应尽可能早地使闭塞的冠状动脉再通，使缺血的心肌得到再灌注，濒临坏死的心肌可能得以存活，或坏死范围缩小，改善预后。急诊PCI 因再通率高和残余狭窄率低是目前最有效的治疗手段，大大降低了患者的死亡率［5-6］。但PCI 术中发生的无复流现象严重影响手术效果，且发生无复流现象的机制尚未完全阐明，可能与冠状动脉微血管床微栓塞、内皮细胞肿胀等有关，而微栓塞与血小板血栓形成密切相关。临床上普遍使用阿司匹林、氯吡格雷作用于血小板聚集的初始环节，不能完全抑制血小板的聚集，部分患者就诊后服药，PCI 开始时药物还未发挥足够抗血小板作用。替罗非班是一种非肽类酪氨酸衍生物，能特异性地识别血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列，竞争性抑制纤维蛋白与血小板结合及血小板之间的聚集，从而达到抗血小板和抑制血栓形成的作用。临床结果表明，随着血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂的早期应用，提高梗死相关血管的冠状动脉血流可以降低PCI 术后心血管事件的发生率，改善患者预后［7-9］。但目前关于替罗非班对STEMI 患者急诊PCI 术后远期预后影响的报道甚少，通常随访时间不超过1 年。本研究回顾性分析了本院2008 年1 月至2010 年9 月经急诊PCI 术的STEMI 患者，通过随访6 ～36 个月MACE 的发生情况，观察替罗非班对患者远期预后的影响。

本研究为回顾性研究，因而两组患者临床基本资料偏倚较大，替罗非班组的平均年龄低于对照组，而吸烟、高血脂、闭塞病变和明显血栓病变所占比例均高于对照组(P ＜0.05)。两组间靶病变血管位置替罗非班组LAD 比例高于对照组(52%比40%)，LCX 比例低于对照组(5.2%比20%)。临床资料不匹配的原因之一是替罗非班组应用于更年轻患者，因为临床应用时顾忌高龄患者的出血风险，所以高龄患者通常未使用替罗非班。

研究显示，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂能提供有效的抗血小板作用，减少急诊PCI 术中冠状动脉血栓负荷和继发的远段微循环栓塞，有助于真正恢复冠状动脉血流和心肌组织灌注水平，显著降低急性心肌梗死患者冠状动脉内介入治疗后的MACE发生率，提高直接PCI 术的成功率，进而改善患者心功能和临床症状［1，10-11］。尽管本研究的替罗非班组患者明显血栓和闭塞病变比例均高于对照组，但结果显示，替罗非班组与对照组PCI 术后即刻达到TIMI 血流分级Ⅲ级和MBG 3 级的比例，两组比较差异无统计学意义，替罗非班组术后即刻ST 段回落＞50%的比例反而高于对照组(82.7%比72.2%)，从一定程度上说明替罗非班可对抗血栓负荷，改善心肌灌注。

本研究提示，替罗非班组与对照组比较，两组间住院期间死亡率、非致死性心肌梗死发生率差异均无统计意义(P ＞0.05)，与Lavi 等［12］研究证实直接PCI 联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂使住院期间死亡、再发心肌梗死率等显著下降的结果不同。这可能与本研究患者组间不均衡和病例数较少相关，从资料可看出替罗非班组患者的危险因素多，病情重，但住院期间MACE 并未增加，且心功能不全发生率低于对照组，说明替罗非班对STEMI 患者短期预后的改善起到了一定积极作用。

一项大规模随机双盲对照研究显示，急性心肌梗死患者早期院前给予高负荷剂量替罗非班可降低死亡率［13］。本研究对患者进行6 ～36 个月的随访，观察到替罗非班组远期计划外再次血运重建和因心脏原因再住院的发生率降低。多因素回归分析显示，使用替罗非班可降低随访期MACE 发生率。综上所述，替罗非班具有改善STEMI 患者急诊PCI 术后远期预后的潜在作用，但因本研究是非随机对照的回顾性分析，所得结论的说服力有限，需要今后设计随机对照试验进一步验证。

［1］van't Hof AW，Ten Berg J，Heestermans T，et al. Prehospital initiation of tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME 2):a multicentre，double-blind，randomised controlled trial. Lancet，2008，372:537-546.

［2］Mrdovic I，Savic L，Lasica R，et al. Efficacy and safety of tirofiban-supported primary percutaneous coronary intervention in patients pretreated with 600 mg clopidogrel:results of propensity analysis using the Clinical Center of Serbia STEMI Register. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2014，3:56-66.

［3］钱翠平，彭稳中，张予，等.Meta 分析:冠状动脉应用替罗非班用于急性冠状动脉综合征经皮冠状动脉介入治疗的疗效.中国介入心脏病学杂志，2014，22:237-245.

［4］van't Hof AW，Liem A，Suryapranata H，et al. Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction:myocardial blush grade. Zwolle Myocardial Infarction Study Group.Circulation，1998，97:2302-2306.

［5］O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol，2013，61:e78 -e140.

［6］Steg PG，James SK，Atar D，et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J，2012，33:2569-2619.

［7］Liu Y，Su Q，Li L. Safety and efficacy of early administration of tirofiban in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:a meta-analysis. Chin Med J (Engl)，2014，127:1126-1132.

［8］De Luca G，Bellandi F，Huber K，et al. Early glycoprotein IIb-IIIa inhibitors in primary angioplasty-abciximab long-term results(EGYPT-ALT)cooperation:individual patient' s data metaanalysis. J Thromb Haemost，2011，9:2361-2370.

［9］Valgimigli M，Biondi-Zoccai G，Tebaldi M，et al. Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention:a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J，2010，31:35-49.

［10］Zhu J，Zhang T，Xie Q，et al. Effects of upstream administration of tirofiban before percutaneous coronary intervention on spontaneous reperfusion and clinical outcomes in acute STsegment elevation myocardial infarction. Angiology，2015，66:70-78

［11］唐强，霍勇，陈明，等. 盐酸替罗非班对急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入治疗中TIMI 血流影响的临床研究. 中国介入心脏病学杂志，2006，14:97-99.

［12］Lavi S，Gruberg L，Kapeliovich M，et al. The impact of GP Ⅱb/Ⅲa inhibitors during Primary Percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction Patients. J Invasive Cardiol，2005，17:296-299.

［13］ten Berg JM，van't Hof AW，Dill T，et al. Effect of Early，Pre-Hospital Initiation of High Bolus Dose Tirofiban in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction on Short-and Long-Term Clinical Outcome. J Am Coll Cardiol，2010，55:2446-2455.