杨振磊，张四喜，黄桂华Δ

(1.山东大学 药学院，药物制剂研究所，山东 济南 250012；2.吉林大学第一附属医院 药剂科，吉林 长春 130021)



抗肿瘤药紫杉醇载体的研究进展

杨振磊1，张四喜2，黄桂华1Δ

(1.山东大学 药学院，药物制剂研究所，山东 济南 250012；2.吉林大学第一附属医院 药剂科，吉林 长春 130021)

目的 了解紫杉醇载体的研究进展，为紫杉醇载体的研究以及紫杉醇的临床应用提供理论支持。方法 通过对近些年紫杉醇载体相关研究的文献进行调研，了解紫杉醇载体的研究方向，并对各种载体的优缺点进行分析总结。结果 紫杉醇作为一种有效的抗肿瘤化疗药物，但是水溶性差以及严重的毒性作用一定程度上限制了紫杉醇的广泛应用。脂质体、胶束、微球、纳米粒等新剂型的发展对打破这些限制，具有重要的意义。结论 紫杉醇载体能够有效改善药物的溶解性，减轻毒副作用，并且向着多功能化和精细靶向方向发展。

紫杉醇；脂质体；胶束；微球；纳米粒；进展

紫杉醇最初是由美国化学家瓦尼和沃尔在1963年从一种生长在美国西部的太平洋杉树皮和木材中分离得到的。后来有人发现紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，开始了将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。

紫杉醇作为一种新型的抗微观药物，通过抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。目前，紫杉醇已广泛应用于临床卵巢癌和乳腺癌等的治疗。紫杉醇水溶性差，注射剂中以经纯化的聚氧乙烯蓖麻油和USP级的无水乙醇接近等比例的混合溶剂作为溶剂，但是在应用过程中，出现骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、肝脏毒性等一系列严重的不良反应，使得其肿瘤治疗收益大打折扣。因此，将紫杉醇载于合适的载体，对改善药物溶解性，减少不良反应，增强抗肿瘤效果，使患者获得最佳治疗效果，具有重要的意义。

1 紫杉醇脂质体

脂质体是利用磷脂将药物包裹，从而实现药物的缓慢释放，降低药物毒性，提高细胞亲和性和靶向性的目的。根据功能、靶向的手段等不同，脂质体也衍生出很多不同的类型，如长循环脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁靶向脂质体等，不断向多功能化和精细靶向方向发展。

紫杉醇的性多是由于靶向性不强，导致药物在正常组织的蓄积，从而对正常细胞产生损害。因此，提高药物对肿瘤细胞的靶向性，对降低紫杉醇的毒性作用有重要的意义。龚锐等[1]采用薄膜分散发成功制备了pH敏感多肽修饰的紫杉醇脂质体，利用肿瘤细胞的酸性环境以及与肿瘤细胞高亲和力的多肽修饰，实现肿瘤细胞的双重靶向，实验结果显示，pH敏感多肽修饰紫杉醇脂质体的细胞毒作用、MCF-7细胞和HepG2细胞的摄取率均高于普通脂质体。为了增加脂质体在体内的循环时间，进一步提高紫杉醇的抗肿瘤效果，通常会在脂质体表面以PEG修饰，然而这又会妨碍到脂质体与肿瘤细胞的亲和力。付寒等[2]就此项问题制备了细胞穿膜肽TAT和可断裂PEG共修饰的紫杉醇脂质体，不仅实现了脂质体的长循环功能，又可控地使PEG脱离，从而克服了PEG妨碍脂质体入胞的问题。为了进一步提高脂质体的穿膜能力，又在脂质体表面修饰以细胞穿膜肽TAT。体外细胞试验表明，与普通脂质体相比，细胞穿膜肽TAT和可断裂PEG共修饰紫杉醇脂质体的细胞摄取率增加了1.4倍，促细胞凋亡作用也明显增强。

2 紫杉醇胶束

胶束是一种由两亲性嵌段共聚物在达到临界胶束浓度时，自组装形成的药物载体。它具有缓释以及增加药物溶解度的作用。Yoncheva等[3]以普朗尼克F-38为材料，制备的紫杉醇胶束，包封率达到约70%，与紫杉醇的溶液相比，具有更高的AUC。静脉注射给药时，平均滞留时间延长了5倍，而且具有更低的清除率。为了进一步提高胶束的肿瘤靶向性，减少毒性作用，需对胶束加以修饰。Wang等[4]在聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)胶束表面修饰以乳腺癌细胞MCF-7特异性噬菌体蛋白，制成紫杉醇的胶束纳米粒，体内外试验表明该纳米制剂对肿瘤细胞有较强的选择性，不仅能够有效增强肿瘤细胞的凋亡，抑制其增殖，而且未见肝毒性和其他重要器官的病理学变化。然而，这种胶束中药物的释放还不够智能化，为了解决这一问题，需要结合肿瘤微环境相对于正常组织环境在某些方面的特异性，如氧化还原、温度、pH等的差异。Li等[5]以透明质酸和脱氧胆酸的结合物为材料，中间以二硫键连接，自组装成胶束，将紫杉醇包裹。利用肿瘤细胞内的还原环境，使二硫键断裂，胶束解聚，从而实现药物在肿瘤细胞中的快速释放。为了达到更精确的靶向，有时需要结合多种靶向手段。Liu等[6]以透明质酸为骨架，接上叶酸和十八烷基，形成接枝聚合物，然后以此材料自组装形成胶束，包裹紫杉醇，如图1所示，包封率达97.3%。该载体分别利用叶酸和透明质酸对肿瘤细胞表面的相应受体特异性结合，增加药物入胞，实现了双重靶向，极大提高了靶向效率。

图1 双靶向的叶酸透明质酸结合物胶束作为紫杉醇载体Fig.1 Dual targeting folate-conjugated hyaluronic acidpolymeric micelles for paclitaxel delivery

为了控制药物的释放，增加紫杉醇胶束的靶向效率，同时增加载药量和包封率，出现了以紫杉醇和高分子材料结合物为基础的胶束。Chen等[7]将亲水性的二嵌段共聚物PEG-b-PHEMA和紫杉醇以二硫键共价连接成结合物，然后自组装形成以紫杉醇为核的胶束。因此，可以通过谷胱甘肽控制二硫键的断裂，实现药物在肿瘤细胞中的特异性释放。另外，结合物在自组装时还可以包裹一部分药物，从而增加药物包封率。

3 紫杉醇微球

微球是药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，药物溶出需要通过高分子材料，因此微球具有缓释作用。另外，微球还能够使药物分散，增加药物的溶解。常用的高分子材料有天然高分子材料(如白蛋白、明胶、壳聚糖等)和人工合成聚合物(如聚乳酸、PLGA等)。Wang等[8]以PLGA为载体材料制备的紫杉醇微球，包封率达到70%，体外抗肿瘤活性要比紫杉醇注射液更强。Shiny等[9]采用乳化溶剂蒸发法，以PLGA(75/25)和(Mwt 14，000)的混合材料制备的载紫杉醇微球，缓释效果达到30d，并且能够完全释放，从而维持长期抗肿瘤活性。

为了实现微球的肿瘤靶向功能，还需使用一些靶向手段。Cui等[10]以白蛋白作为紫杉醇的载体，制备的Fe3O4磁靶向微球，具有良好的缓释和靶向功能，能够抑制食道癌Eca109 细胞的生长。除了磁靶向微球以外，还有免疫靶向微球。Lu等[11]在载紫杉醇的PLLA或PLGA微球表面结合血管内皮生长因子受体Ⅱ的抗体(anti-VEGFR2)，制成免疫靶向微球。PLLA和PLGA微球，在14d的体外释放分别是27%和8%。小鼠体内抗肿瘤实验中，结合有anti-VEGFR2的微球肿瘤抑制率明显高于未结合anti-VEGFR2的微球。

4 紫杉醇纳米粒

纳米粒是一种粒径在10～1000 nm的固态胶体颗粒，包括纳米囊、纳米球、纳米脂质体、纳米胶束、纳米乳、纳米凝胶等多种类型。纳米粒具有物理稳定性好、粒径小、被动靶向等诸多优点，可改变药物在体内的药动学特征，增加药物在靶器官的分布，利于药物吸收和提高生物利用度，从而提高疗效、减轻毒副作用。潘英等[12]以人血清白蛋白(HSA)为载体，制备的紫杉醇纳米粒(PTX-HSA)，粒径在130 nm，对紫杉醇有极好的增溶效果，载药量(DL)33%，包封率高达98.6%。Zhang等[13]用紫杉醇结合物PEO-b-PPE-g-PTX制备的多功能纳米粒，载药量高达65%，紫杉醇水溶性相比游离紫杉醇提高了25000倍。纳米粒有一定的被动靶向功能和缓释效果。Adesina等[14]制备的聚乳酸聚乙二醇交酯载紫杉醇纳米粒，体外释放超过7d，并且能够在肿瘤细胞中蓄积，聚乙二醇也使得药物的体内循环时间延长。

为了增加紫杉醇纳米粒的靶向效果，国内外学者进行了各种尝试。Jin等[15]对紫杉醇纳米粒加anti-CD133抗体修饰，利用anti-CD133抗体对肝肿瘤干细胞表面标志CD133的特异性识别，实现对肝癌的靶向治疗。裸鼠体内药物分布研究显示，相比非靶向的紫杉醇纳米粒，靶向修饰的纳米粒能够选择性地向肿瘤组织中蓄积，肿瘤抑制率69.3%，提高了11.9%。Xiao等[16]对载紫杉醇的胶束纳米粒修饰以“OA02”肽，利用“OA02”肽对卵巢癌细胞表面α-3整合素受体的高亲和力，用于卵巢癌的靶向治疗。在紫杉醇用于肿瘤化疗的过程中，会出现多药耐药的现象。为了解决这一问题，Wan等[17]以甲氧基聚乙二醇和聚己内酯的二嵌段共聚物(MePEG-b-PCL)为载体，制备紫杉醇纳米粒。由于低分子量的MePEG-b-PCL可作为多药耐药P-糖蛋白的抑制剂，当紫杉醇纳米粒与低分子量的MePEG-b-PCL联用时，紫杉醇的细胞毒作用明显增强。

5 结论与展望

紫杉醇，临床上具有良好抗肿瘤效果的化疗药物。然而，其水溶性较差以及一些严重的毒性作用，极大地限制了紫杉醇的临床广泛应用。脂质体、胶束、微球、纳米粒等一系列新剂型的出现，为打破这些限制提供了希望。目前，紫杉醇载体的研究已经不仅局限于改善其水溶性和降低毒性作用，而向着多功能化和精细化靶向方向发展。比如，紫杉醇与其他化疗药物或者基因的共载，靶向至特定的肿瘤细胞内甚至细胞核内，同时进一步提高抗肿瘤效果。Zhan等[18]将TRAIL gene纳米粒与脑靶向的紫杉醇胶束共载后，与分别单独应用时相比，能有效延长荷瘤的小鼠的生存时间。而且，在试验中还发现，低浓度的紫杉醇能够增强TRAIL基因在肿瘤细胞中的转染，反过来，TRAIL基因也能够增强紫杉醇的抗肿瘤效果。也就是说，TRAIL gene与紫杉醇的共载，能够发挥2者的协同作用，提高2者的抗肿瘤效果。

因此，随着对紫杉醇载体的深入研究，紫杉醇在临床的应用范围将被拓宽。紫杉醇制剂将向着高抗肿瘤活性，低毒性作用，更加精细化靶向的方向前进。

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(编校：王俨俨)

Progress in carriers of anticancer paclitaxel

YANG Zhen-lei1, ZHANG Si-xi2, HUANG Gui-hua1Δ

(1.School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Ji’nan 250012, China; 2.Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China)

ObjectiveTo understand the progress of paclitaxel carriers, to provide theoretical support for research of paclitaxel carriers and clinical use of paclitaxel.MethodsTo study literatures on paclitaxel carriers recently and understand the research direction of paclitaxel carriers.Subsequently, the advantages and disadvantages of various paclitaxel carriers were analyzed and summarized.ResultsPaclitaxel as an effective anti-tumor chemotherapy drugs, had poorly water-soluble, serious toxicity and side effects, which limited the wide application of paclitaxel to some degree.Development of liposomes, micelles, microspheres, nanoparticles and other new dosage forms had broken these restrictions, which had vital significance.ConclusionPaclitaxel carriers can improve the solubility of the drug, reduce side effects, and develop toward multi-functional and finely targeted.

paclitaxel; liposomes; micelles; microspheres;nanoparticles; progress

杨振磊，男，研究生在读，研究方向：药物新剂型，E-mail：1622633614@qq.com；黄桂华，通讯作者，女，博士，研究员，研究方向：药物新剂型，E-mail：hgh2003@163gmail.com。

R94

A

1005-1678(2015)09-0183-03