谢双燕 周伯荣 胡佳佳 关海涛 邓燕华

帕罗西汀提高绝经后焦虑/抑郁患者的雌激素水平和认知功能

谢双燕 周伯荣 胡佳佳 关海涛 邓燕华

目的 探讨抗抑郁剂帕罗西汀对绝经后焦虑/抑郁患者雌激素水平和认知功能的影响。方法 收集绝经后焦虑抑郁患者82例，随机分为帕罗西汀抗抑郁治疗组(以下简称治疗组)44例，对照组38例，采用放射免疫法测定患者治疗前后的性激素〔包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)〕水平；同时评价情绪和认知相关的汉密顿焦虑量表(Hamilton anxiety rating scale，HAM-A)、汉密顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAM-D)和蒙特利尔认知评定量表(Chinese version of the Montreal cognitive assessment, MoCA-CV)评分。结果 治疗组治疗后E2水平与治疗前相比明显上升〔(57.24±14.65)pg/mL比(48.45±10.25)pg/mL，P<0.05〕，与对照组治疗后〔(37.54±7.61)pg/mL〕相比E2水平也明显升高 (P<0.05)；治疗组FSH从治疗前的(50.56±16.78) mIU/mL下降到治疗后的(28.90±11.34)mIU/mL (P<0.05)，治疗组治疗后与对照组治疗后〔(47.71±10.05)mIU/mL〕比较差异也有统计学意义；治疗组LH从治疗前的(24.18±6.25)mIU/mL下降到治疗后的(18.43±4.55)mIU/mL(P<0.05)，治疗组治疗后与对照组治疗后〔(25.83±10.19)mIU/mL〕比较也有统计学差异。治疗组治疗前后HAM-A 和 HAM-D 量表评分明显下降，而MoCA-CV量表评分明显上升(P<0.05)。治疗组治疗前后E2水平分别与治疗前后HAM-A和HAM-D评分呈负相关(HAM-A:r治疗前=-0.27，r治疗后=-0.24；HAM-D：r治疗前=-0.65，r治疗后=-0.37)，与治疗前MoCA-CV呈正相关 (r=0.52，r=0.47)。结论 帕罗西汀可提高和改善绝经后女性雌激素水平与认知功能, 提示雌激素可能是帕罗西汀改善情绪及认知功能的作用机制之一。

帕罗西汀；雌激素类；焦虑；抑郁；认知功能

雌激素水平降低是老年期女性抑郁和阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的共同发病因素。雌激素替代治疗(ERT)对降低AD和抑郁症的发病风险和改善认知功能具有一定作用[1]。但是，近几年美国妇女健康倡议(WHI)研究计划组织的报告显示雌激素可加重绝经后妇女(>65岁)的认知功能障碍，仅对绝经前患者的认知功能下降具有预防作用，同时，研究发现服用雌激素的妇女出现乳腺癌、心脑血管疾病危险明显增加[1-3]，表明ERT在老年期女性抑郁和认知障碍的预防和治疗中存在明显弊端，在临床的应用中受到明显限制。如何促进内源性雌激素的分泌和生物学功能，成为人类防治老年期抑郁、痴呆和延缓衰老的研究热点。早在2006年有研究结果显示，选择性五羟色胺受体再摄取抑制剂(selectiveserotoninreceptorinhibitor,SSRI)抗抑郁剂具有重塑抑郁或应激性损失鼠海马CA1区神经细胞树突的作用，逆转神经元的凋亡或部分恢复神经元的功能[4]。近期通过fMRI研究证实，使用SSRI抗抑郁剂可以增加抑郁和轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)患者的记忆和执行功能区域的神经细胞代谢活性，可以改善抑郁患者的认知功能[5-6]。那么，抗抑郁剂是否具有促进体内雌激素水平增高的作用？为避免女性生理周期对性激素的影响，本研究选择绝经后焦虑抑郁患者为研究对象，探讨SSRI类经典药物帕罗西汀对性激素水平和认知功能的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2009-2011年本院门诊和病房就诊的绝经后女性焦虑/抑郁患者88例，年龄56～69岁，平均(61.89±6.32)岁。按2001年STRAW标准[7]评定绝经状态。按ICD-10的焦虑抑郁障碍诊断标准[8]，把入组后患者随机分为抗抑郁焦虑药物治疗组44例(以下简称治疗组)，非抗抑郁焦虑药物治疗组(以下简称对照组)38例(观察期间脱漏6例)。治疗组绝经时间中位数6年，四分位数间距10年，受教育年限为(8.96±2.65)年；对照组绝经时间中位数为5年，四分位数间距为7年，受教育年限为(9.51±3.47)年。两组间年龄、绝经后时间及受教育年限比较无统计学差异。所有患者入组时至少近6个月没有服用精神类药物和或进行激素治疗，并且在绝经期前没有精神和身体上的重大疾病。所有样本的认知功能用蒙特利尔认知评定量表(theChineseversionoftheMontrealcognitiveassessment,MoCA-CV)评定，且评分≥22分[9-10]。所有研究对象在入组时均告知和签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 操作流程：记录患者确诊前的一般情况资料，包括年龄、教育年限、疾病病程、绝经后时间。病程按主要症状起病的时间记录，记录单位为年，月份按6个月为界四舍五入；绝经后记录点按出现停经时间1年为标准。采用随机分组开放式单盲观察法，观察治疗后6个月，两组焦虑抑郁、认知功能、性激素水平变化。

1.2.2 药物治疗方案：治疗组采用SSRI帕罗西汀20～40mg口服，每晚1次(葛兰素史克中国制药)，对照组采用口服谷维素20mg，3次/d，两组治疗初期的1个月，均添加阿普唑仑0.8mg口服，每晚1次，此后逐渐减量直至停用，治疗后3个月禁止使用苯二氮卓类药物和其他抗精神疾病类药物。

1.2.3 性激素浓度测定：于上午7～8点采集患者外周静脉血。采用放射免疫测定方法检测血雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)水平。

1.2.4 神经心理量表测评：采用HAM-A、HAM-D量表评定所有患者治疗前和治疗后6个月的焦虑抑郁程度，采用MoCA-CV评估患者认知功能。神经心理量表评定由2名专业心理量表测定技术人员评定，评定前所有心理测验技术人员进行量表评定的协同性培训，统一评定标准。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行分析，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，采用秩和检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用配对t检验和两独立样本t检验；E2水平与临床特征的相关性采用线性相关性分析。检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的神经心理量表评分、性激素水平比较 具体结果见表1、2。治疗组治疗前与对照组治疗前HAM-A、HAM-D、MoCA-CV量表评分、性激素水平间比较差异无统计学意义；经帕罗西汀治疗6个月后其HAM-A、HAM-D评分及FSH、LH水平较治疗前和对照组治疗后明显下降，而MoCA-CV评分和E2水平明显增加(P<0.05)；对照组治疗后HAM-A和E2水平较治疗前明显下降(P<0.05)，而HAM-D、MoCA-CV评分及FSH和LH水平变化无统计学差异(P>0.05)。

表 1 两治疗前后的神经心理量表评分比较±s)

注：HAM-A：汉密顿焦虑量表，HAM-D：汉密顿抑郁量表，MoCA-CV：蒙特利尔认知评定量表。与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05；表2同

表 2 两治疗前后的性激素水平比较

注：E2：雌二醇，FSH：卵泡刺激素，LH：黄体生成素

2.2 帕罗西汀治疗前后E2水平与各量表评分的相关性分析 治疗组E2的基线水平与年龄相关(r=0.41，P=0.028)，但这种相关性在治疗后没有统计学意义(r=0.37，P>0.05)。治疗组E2水平在治疗前分别与MoCA-CV评分(r=0.52，P=0.012)、HAM-D评分(r=-0.65，P=0.0001)和HAM-A评分(r=-0.27，P=0.043)显著相关，治疗后E2水平仍然分别与MoCA-CV评分(r=-0.47，P= 0.015)、HAM-D评分(r=-0.37，P=0.036)和HAM-A评分(r=-0.24，P=0.047)显著负相关，同时，治疗组在干预后E2水平与HAM-D评分改善程度(r=0.35，P=0.038)密切相关，而与HAM-A评分的改善程度(r=0.21，P=0.052)无相关性。

3 讨论

研究证明女性绝经后，血浆内E2和雌酮的浓度急剧下降，与抑郁障碍和轻度认知障碍、AD发病有密切联系[11]。雌激素具有神经细胞和机体组织结构营养的作用，既往多数研究认为ERT对降低AD发病风险和改善认知功能具有一定的作用[12]，但是由于服用雌激素加孕激素的妇女相对于安慰剂组，患冠心病、脑卒中、乳腺癌的风险明显增加，故ERT在临床的应用中受到明显限制。

本研究结果显示抗抑郁治疗组的E2水平在治疗后明显增高，FSH、LH水平反而下降；而对照组治疗后E2水平仍然在下降，FSH、LH未出现明显的反向升高，可能与部分患者年龄较高，机体已经不能很快反馈或卵巢功能过分衰退有关。这一结果提示SSRI类抗抑郁剂帕罗西汀具有促进绝经后的焦虑抑郁患者性激素的分泌或延缓性腺功能的衰退作用。同时本研究发现抗抑郁治疗组治疗后的HAM-D 、HAM-A 、MoCA-CV认知功能评分较对照组治疗后和自身治疗前明显改善，提示SSRI类抗抑郁剂不仅可较好地改善抑郁焦虑症状，而且可以改善绝经后抑郁焦虑的认知功能损害，认知功能的改善可能同时与抗抑郁焦虑后注意力改善相关[13]。有关新型抗抑郁剂的神经细胞保护作用的机制尚处在研究阶段，相关的假说[14-16]包括：(1)通过激活5-HT受体，增加5-HT的突触间浓度，进而影响胆碱能神经元释放胆碱，改善神经功能；(2)促进脑源性神经营养因子的释放或生成；(3)SSRI类药物具有调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，长期应用可以减少下丘脑的负反馈，降低应激时肾上腺皮质醇过度分泌，减少神经细胞应激性损伤。本研究显示治疗组E2水平与认知功能改善、抗抑郁的疗效明显相关，提示SSRI抗抑郁剂可能具有间接促进雌激素分泌，通过雌激素的作用来保护神经细胞。但是，其发生机制是通过刺激下丘脑还是直接激发性腺功能，进行雌激素水平的调节，尚需要进一步研究。

研究显示在绝经后抑郁患者中，抗抑郁剂改善认知功能的疗效受雌激素水平的影响[17]。2011年WHI的研究[11]报道绝经后的抑郁症状是轻度认知功能障碍、痴呆的发病高危独立因素。而且雌激素的改变可以影响女性的情绪和认知[11]。本研究结果提示SSRI类抗抑郁剂可能通过影响雌激素的水平进而影响绝经后女性的情绪和认知，而非仅仅是影响单胺类5-羟色胺和去甲肾上腺素递质。有关SSRI类抗抑郁剂对雌激素影响的具体作用机制值得进一步深入探讨。

[1]Shumaker SA , Legault C,Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2003,289(20):2651-2662.

[2]Newhouse PA, Dumas J, Wilkins H,et al. Estrogen treatment impairs cognitive performance after psychosocial stress and monoamine depletion in postmenopausal women[J]. Menopause, 2010, 17(4): 860 -873.

[3]Colenda CC, Legault C, Rapp SR,et al. Psychiatric disorders and cognitive dysfunction among older, postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Memory Study[J].Am J Geriatr Psychiatry, 2010,18(2):177-186.

[4]Arantes-Gonçalves F, Coelho R. Depression and treatment. Apoptosis, neuroplasticity and antidepressants[J]. Acta Med Port,2006,19(1):9-20.

[5]Cubeddu A, Giannini A, Bucci F, et al. Paroxetine increases brain-derived neurotrophic factor in postmenopausal women[J]. Menopause,2010,17(2):338-343.

[6]Fales CL, Barch DM, Rundle MM, et al. Antidepressant treatment normalizes hypoactivity in dorsolateral prefrontal cortex during emotional interference processing in major depression[J]. J Affect Disord, 2009,112(1-3):206-211.

[7]Soules MR, Sherman S, Parrott E， et al . Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) [J]. Climacteric,2001, 4(4):267-272.

[8]Cooper JE.An overview of the prospective ICD-10 classification of mental disorders[J].Br J Psychiatry Suppl, 1989, 15(4):21-23.

[9]Wong A, Xiong YY, Kwan PW,et al. The validity, reliability and clinical utility of the Hong Kong Montreal Cognitive Assessment (HK-MoCA) in patients with cerebral small vessel disease[J]. Dement Geriatr Cogn Disord,2009,28(1):81-87.

[10]张立秀,刘雪琴.中文版蒙特利尔认知评估表在广州老年人群中的初步应用[J].中国老年学杂志,2008,28(16):1632-1634.

[11]Goveas JS, Espeland MA, Woods NF, et al .Depressive symptoms and incidence of mild cognitive impairment and probable dementia in elderly women: the Women’s Health Initiative Memory Study[J]. J Am Geriatr Soc, 2011,59(1):57-66.

[12]蒋波,廖二元, 谭利明,等.长期口服雌激素对去卵巢大鼠海马结构内胆碱能神经元的影响[J].2005,4(4):325-329.

[13]Zhou B, Sun X, Zhang M,et al. The symptomatology of climacteric syndrome: whether associated with the physical factors or psychological disorder in perimenopausal/postmenopausal patients with anxiety-depression disorder[J]. Arch Gynecol Obstet, 2012,285:1345-1352.

[14]Buhl ES, Jensen TK, Jessen N, et al.Treatment with an SSRI antidepressant restores hippocampo-hypothalamic corticosteroid feedback and reverses insulin resistance in low-birth-weight rats[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2010,298(5):E920-929.

[15]Deltheil T, Tanaka K, Reperant C,et al.Synergistic neurochemical and behavioural effects of acute intrahippocampal injection of brain-derived neurotrophic factor and antidepressants in adult mice[J]. Int J Neuropsychopharmacol,2009,12(7): 905-915.

[16]Pan M, Li Z, Yeung V, et al.Dietary supplementation of soy germ phytoestrogens or estradiol improves spatial memory performance and increases gene expression of BDNF, TrkB receptor and synaptic factors in ovariectomized rats[J]. Nutr Metab (Lond),2010,15(7):75-85.

[17]Pae CU, Mandelli L, Han C, et al. Do estradiol levels influence on the cognitive function during antidepressant treatments in post-menopausal women with major depressive disorder? A comparison with pre-menopausal women[J] . Neuro Endocrinol Lett,2008,29(4):500-506.

(本文编辑：时秋宽)

Paroxetine increases estrogen and cognition in postmenopausal anxiety-depression patients

XIEShuangyan,ZHOUBorong*,HUJiajia,GUANHaitao,DENGYanhua.

*Department of Neurology, the Third Afflicted Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou Guangdong 510150, China

ZHOUBorong，Email：zhoubr8@aliyun.com

ObjectiveToinvestigatetheeffectofparoxetineonsexhormonelevelsandcognitivefunctioninpost-menopausalanxiety/depressionpatients.MethodsEighty-twopost-menopausalpatientswhowerediagnosedasanxiety/depressiondisorderandwerenotreceivinghormonereplacementtherapyparticipatedinaprospective, 6-month,open-labelnaturalisticstudy.Patientsweredividedintoanantidepressanttreatmentgroup(44cases)andanon-antidepressanttreatment(control)group(38cases).Wecollecteddemographicdata,sexhormonelevels,psychologicalcognitiveratingscalescores.ResultsParoxetinesignificantlyincreasedserumE2from(48.45±10.25)pg/mLto(57.24±14.65)pg/mL,whileFSHdeclinedfrom(50.56±16.78)mIU/mLto(28.90±11.34)mIU/mL(P<0.05) ,LHalsodecreasedfrom(24.18±6.25)mIU/mLto(18.43±4.55)mIU/mL(P<0.05) .Moreover,thereweresignificantdifferencesinE2,FSH,LHwhencomparingantidepressantgroupandcontrolgroupaftertreatment.Meanwhile,HAM-AandHAM-DscoresweredecreasedandMoCA-CVscorewasraisedbyparoxetine(P<0.05).WealsofoundanegativeassociationbetweenE2andscoresofHAM-AandHAM-Datpreandpost-treatmentofparoxetine(HAM-A:r=-0.27, r=-0.24;HAM-D: r=-0.65, r=-0.37),whileapositivecorrelationbetweenE2andMoCA-CVscoresatpre-treatmentofParoxetine(r=0.52,r=0.47).ConclusionsParoxetineimprovescognitivefunctioninpostmenopausalanxiety-depressionpatients,possiblybyincreasingendogenousestrogendischargeanddelayingdegenerationofthegonads.

paroxetine;estrogens;postmenopausal;anxiety-depression;cognition

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.01.008

广东省科技计划资助项目(编号2011B060300027)

510150 广州医科大学附属第三医院神经内科

周伯荣，Email：zhoubr8@aliyun.com

R749.7+2

A

1006-2963 (2015)01-0030-04

2014-05-04)