周 皓，杨亚滨，黎 唯，丁中涛

(云南大学 化学科学与工程学院 教育部自然资源药物化学重点实验室，云南 昆明 650091)

植物内生菌中生物碱成分研究进展

周 皓，杨亚滨，黎 唯，丁中涛

(云南大学 化学科学与工程学院 教育部自然资源药物化学重点实验室，云南 昆明 650091)

植物内生菌代谢产物具有丰富的化学结构多样性和广泛的生物活性，是极具潜力的药物研发资源.生物碱类化合物是植物内生菌代谢产物的重要活性成分之一.近几年从植物内生菌中发现了许多生物碱类成分，按照结构类型综述了2008—2014年间已报道的植物内生菌生物碱的来源、结构特点及生物活性的研究概况，并对植物内生菌生物碱的作用进行了展望.

植物内生菌；生物碱；次生代谢产物；生物活性

植物内生菌(endophyte)是很重要的微生物资源，其发酵产物具有丰富的化学多样性和广泛的生物活性.几乎所有植物的组织内都存在内生菌，近几年从植物中发现了许多活性很好的内生菌，并且从这些内生菌发酵物中得到了许多不同种类具有新颖结构的活性化合物，包括生物碱、甾体、萜类、蒽醌类、环肽类、黄酮类等类型[1-2].

生物碱(Alkaloids)是微生物次生代谢产物中的主要化学成分之一，目前已经从植物内生菌中分离得到大量生物碱，如有机胺类、吡咯烷类、吡啶类、吲哚类、喹啉类、莨菪烷类、咪唑类、嘌呤类、甾体类、二萜类、大环类生物碱等[3-5].生物碱大多具有广泛的生物活性，而植物内生菌产生的生物碱因结构的新颖性以及具有抗肿瘤，抗菌，抗炎等生物活性而备受关注[6].为了更好地研究和开发植物内生菌中的生物碱，文中按化合物结构类型分类，对2008年至今从植物内生菌中分离得到的具有新颖结构或生物活性的生物碱研究进展进行综述.

1 植物内生菌生物碱成分

1.1 有机胺及酰胺类

有机胺及酰胺类生物碱是一类很常见的生物碱.作为植物内生菌次生代谢产物，胺和酰胺类生物碱在支顶孢属(Acremonium)内生菌，香柱箘属(Epichlo⊇)内生菌的变种(如NeotyphodiumGlenn)中普遍存在[2,7].

Rukachaisirikul等[8]从一株分离自Garciniadulcis(Roxb.)Kurz树叶中的拟茎点霉属内生真菌PhomopsisPSU-D15中分离得到phomoenamide(1).其在体外抑菌实验中表现出一定的抑制结核分枝杆菌MycobacteriumtuberculosisH37Ra的活性，IC50值为6.25 μg/mL.Zhang等[9]从红树林Avicenniamarina内生真菌Penicilliumbrocae中分离得到3个新的酰胺类生物碱brocaeloids A～C(2～4)，其中brocaeloid B(3)对卤虫Artemiasalina表现出较好的杀虫活性.

Wang等[10]从来自红树林的内生链霉菌HK10552中得到了4个新的对氨基苯乙酮类有机胺生物碱(5～8)，但4个化合物都没有在体外活性实验中表现出明显的细胞毒和抗病毒活性，也没有表现出对革兰氏阳性菌显著的抑菌活性.Rosconi等[11]从一株草螺菌属植物内生细菌Herbaspirillumseropedicae中得到3个链状酰胺类化合物serobactins A～C(9～11)，它们均具有铁载体的生物活性.

Flavensomycinoic acid(12)和alpiniamide(13)是本实验室从植株益智Alpiniaoxyphylla的一株内生链霉菌中分离得到的两个酰胺类生物碱，其中前者在体外实验中对人白血病细胞，人肺癌细胞和人乳腺癌细胞表现出温和的细胞毒活性，而后者则是一个新颖的聚酮类酰胺生物碱[12].

1.2 吡咯烷类生物碱

吡咯烷类生物碱在植物中很常见，被认为是构成一些植物防御系统的化学成分.研究表明该类生物碱具有抑菌、杀虫等活性，它们的产生与植物体内微生物的影响有关[13].所以从植物内生菌中发现具有生物活性的吡咯烷类生物碱受到了许多科学家的关注.

Pyrrospirones A(14)和B(15)是植物内生真菌NeonectriaramulariaeWollenw KS-246中首次发现的2个具有抑制人白血病细胞株活性的活性生物碱[14].从该菌株中还得到另外2个活性生物碱pyrrocidines A(16)和B(17)，它们对人白血病细胞株也具有细胞毒活性，在体外实验中pyrrocidine A对前列腺癌也表现出较强的抗癌活性.2012年Shiono等[15]再次从这株植物内生真菌中得到4个新的生物碱(18～21).其中pyrrocidine B的衍生物(19)在体外筛选实验中同样表现出对人白血病细胞株的细胞毒活性，bispyrrocidine(18)在非竞争状态下具有对prolyl oligopeptidase的抑制活性，IC50值为2.6 μM.

Periconiasins A～C(22～24)是植物内生真菌Periconiasp. F-31代谢产物中发现的3个具有新奇的9/6/5三环体系的细胞毒素生物碱.其中periconiasins A和B对人结肠癌细胞HCT-8具有显著的细胞毒活性，IC50值分别为0.9 μM和0.8 μM[16].通过对中国地钱Heteroscyphustener(STEPH.)SCHIFFN.内生真菌Aspergillusniger的代谢产物研究，Li等[17]发现了一个新颖的具有苯并吡喃酮骨架的吡咯生物碱25，但在体外实验中其未表现出明显的细胞毒活性.2014年Zhou等[18]从红树林Bruguieragymnorrhiza的一株内生真菌Penicilliumsp. GD6中分离得到一个新颖的吡咯里西啶类生物碱penibruguieramine A(26).

1.3 吡啶类生物碱

吡啶类生物碱主要为哌啶衍生的生物碱，其中4-羟基-2-吡啶酮作为天然产物具有化学结构的多样性和较好的生物活性而备受关注.该类生物碱基本都是从植物和昆虫的内生真菌发酵液中得到的，它们中的大部分都具有抗菌和抗肿瘤等多种活性[19].

(-)-Oxysporidinone(27)，和2个新的2-吡啶酮衍生物(-)-deoxyoxysporidinone(28)和(-)-anhydrooxysporidinone(29)是从Ephedrafasciculata内生真菌FusariumoxysporumEPH2RAA中分离得到的，但27～29在体外活性筛选中均未表现出明显的细胞毒活性[20].Tsuchinari等在植物内生真菌Fusariumsp. YG-45中也发现了6个类似的吡啶酮类生物碱(27，30～34)，在体外抑菌实验中fusapyridon A(30)表现出了对绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制活性[21].2011年Wijeratne等[22]报道了由(-)-oxysporidinone(27)和(-)-anhydrooxysporidinone(29)得到32的仿生合成方法，从而确定了之前提出的29的化学立体结构，并推测化合物27、29及32具有相同的立体构型.

除了4-羟基-2-吡啶酮类，也有许多其它来自植物内生菌的吡啶类生物碱的报道.Penicidones A～C(35～37)是从Quercusvariabilis(Fagaceae)的内生菌Penicilliumsp. IFB-E022代谢产物中发现的3个具有细胞毒活性的吡啶酮类生物碱[23]，它们在体外细胞毒活性筛选中均对人结肠癌细胞、白血病细胞、人鼻咽表皮瘤细胞及人宫颈癌细胞都表现出温和的细胞毒活性.Chrysogedones A和B(38～39)是从红树林Rhizophorastylosa根部一株耐盐内生真菌PenicilliumchrysogenumPXP-55代谢产物中得到的两个新吡啶酮类生物碱[24].本课题组从黄花蒿Artemisiaannua中得到一株具有细胞毒和抗真菌活性的内生链霉菌，对其代谢产物研究也发现了一个新的吡啶衍生类生物碱(40)[25].

近几年，从一些植物内生菌中发现了其宿主植物中的活性吡啶类生物碱成分，这为植物活性生物碱成分的来源和生源途径研究提供了一个新的思路.2013年Cook小组[26-27]从各自的植物内生真菌中发现了其宿主植物Swainsonacanescens和Ipomoeacarnea中存在的生物碱swainsonine(41).Swainsonine(41)对α-mannosidase和mannosidase II具有很强的抑制活性.Rohitukine(42)作为一个临床实验中用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的药物flavopiridol(43)的前体化合物，其只在Amoorarohituka，Dysoxylumbinectariferum，Schumanniophytonmagnificum和Schumanniophytonproblematicum4种植物中被发现.最近Kumara等[28-29]从红果樫木DysoxylumbinectariferumHook.f的四株内生真菌，以及Amoorarohituka(Roxb).Wight & Arn的一株内生真菌中也发现了rohitukine(42).

1.4 吲哚类生物碱

Cytochalasans是一类具有广谱生物活性的真菌生物碱，它们具有包括植物性毒素，细胞毒和抗菌活性在内的生物活性.2010年Cui等[30]从绿藻Ulvapertusa内生真菌ChaetomiumglobosumQEN-14中得到7个新的cytochalasan衍生物cytoglobosins A～G(44～50)，以及两个已知的类似化合物isochaetoglobosin D(51)和chaetoglobosin Fex(52)，其中cytoglobosins C和D(46, 47)在细胞毒活性实验中表现出抑制人肺癌细胞的细胞毒活性.

Ding等[31]从红树林Bruguieragymnorrhiza的内生链霉菌Streptomycessp. GT2002/1503的代谢产物中发现了2个具有新颖骨架的吲哚倍半萜类生物碱(53, 54)，其中xiamycin(53)在抗HIV-1病毒筛选中选择性的对R5-tropic存在抗病毒活性.此外在细胞毒活性实验中54表现出明显强于53的抗癌活性.

从红树林Kandeliacandel的内生链霉菌Streptomycessp. HKI0595代谢产物中也发现3个新颖的倍半萜类生物碱xiamycin B(55)，indosespene(56)，sespenine(57)及化合物xiamycin(53)[32].在抑制绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，母牛分枝杆菌，耐甲氧西林-金黄色葡萄球菌和耐万古霉素-肠球菌的活性筛选中，53具有较强的抑菌活性，而56和57却没有明显的抗菌活性.Mycoleptodiscins A和B(58, 59)是Desmotesincomparabilis内生真菌Mycoleptodiscussp. F0194代谢产物中得到的2个具有新颖骨架的吲哚萜类生物碱，其中mycoleptodiscin B(59)在体外活性实验中对人胚肺成纤维细胞具有较强的细胞毒活性，而且对4株人癌症细胞具有温和的抑制活性[33].

1.5 喹啉和异喹啉类生物碱

Camptothecine(喜树碱，CPT)(60)作为喹啉类生物碱，是一个强效的eukaryotic topoisomerase抑制剂.一些半合成的喜树碱派生物在临床上被用于治疗卵巢癌和肺癌.目前，喜树碱主要从喜树属的CamptothecaacuminataDecne.和假柴龙树属的Nothapodytesnimmoniana(Graham)Mabb.中得到.2013年Shweta等[34]从MiqueliadentataBedd.的果实和种子中分离得到了3株内生真菌，对它们的发酵产物研究得到了CPT(60)，9-MeO-CPT(61)和10-OH-CPT(62).之前也有类似的报道[35-36].

An等[37]从红树林植株Rhizophorastylosa中分离得到一株内生真菌AspergillusnidulansMA-143，对其代谢产物研究获得了6个具有新结构的4-phenyl-3,4-dihydroquinolone类衍生物，aniduquinolones A-C(63-65)，6-deoxyaflaquinolone E(66)，isoaflaquinolone E(67)和14-hydroxyaflaquinolone F(68)，同时报道的还有化合物aflaquinolone A(69).化合物64，65和69对卤虫A.salina表现出了较强的杀虫活性.

Chaetoglobins A和B(70, 71)是2个不常见的具有异喹啉结构的生物碱，它们是从植株Imperatacylindrical的内生菌ChaetomiumglobosumIFB-E019代谢产物中获得的[38].Chaetoglobin A(70)通过抑制肿瘤细胞相关基因bcl-2，c-myc和β-catenin的表达对人乳腺癌细胞MCF-7和人结肠癌细胞SW1116具有显著的抑制作用.Chaetoconvosins A和B(72, 73)是从植物内生菌Chaetomiumconvolutum中得到的具有新颖骨架的生物碱[39]，其中后者对5株癌细胞表现出温和的细胞毒活性，并且具有显著抑制牙根过长的活性.2013年El-Neketi等[40]从植株长角豆Ceratoniasiliqua的内生真菌Penicilliumcitrinum代谢产物中得到了5个新化合物，其中有一个具有新颖骨架的喹啉类生物碱citriquinochroman(74)，其在活性筛选中表现出对小鼠淋巴瘤细胞的体外细胞毒活性，IC50值为6.1 μM.

1.6 喹唑啉类生物碱

从结构上看，喹唑啉就是邻氨基苯甲酸和一个α-氨基酸缩合得到的产物，它是一类典型的来自植物内生菌代谢产物中的生物碱.2012年Zheng等[41]从藏红花Crocussativus中发现了一株内生真菌PenicilliumvinaceumX17，对其代谢产物研究获得了一个结构新颖的喹唑啉类生物碱75.通过活性筛选发现其对人肺腺癌细胞A549，结肠癌细胞LOVO及人乳腺癌细胞MCF-7表现出了一定的体外细胞毒活性，IC50值分别为76.83，68.08和40.55 μg/mL.此外75在对4株病原菌的抗菌活性实验中表现出较好的抑菌活性，其中对Cryptococcusneoformans具有明显的抑菌活性.3-Hydroxyfumiquinazoline A(76)是从楝树MeliaazedarachL.的内生菌AspergillusfumigatusLN-4中发现的新的喹唑啉类生物碱[42]，其在活性筛选实验中对8株植物病原菌都表现出一定的抗菌活性，同时对卤虫A.salina具有一定的杀虫活性.

Grond小组[43]对来自中国传统中草药中的内生菌代谢产物进行了深入的研究，他们对来自蚊子草Filipendulapalmata树叶中的内生链霉菌Streptomycessp. GS DV232的代谢产物分离得到了一个喹唑啉类生物碱77，其对人肺腺癌细胞A549表现出明显的抑制恶性增殖活性.

2013年An[44]等从一株来自于红树林Rhizophorastylosa的内生菌AspergillusnidulansMA-143的发酵液中得到4个新的喹唑啉类生物碱aniquinazolines A～D(78～81).这4个化合物都对卤虫A.salina具有显著的杀虫活性，但它们对4个癌细胞株及2个病原菌都没有表现出明显的细胞毒活性及抑菌活性.

1.7 其他类型生物碱

Trichodermamide C(82)是从Glochidionferdinandi内生真菌Eupenicilliumsp.代谢产物中得到的一个新生物碱，它由一个香豆素基团和一个噁嗪基团结合而成[45].Trichodermamide C(82)对人结肠癌细胞HCT116和人肺癌细胞A549表现出明显的细胞毒活性，其IC50值分别为0.68和4.28 μg/mL.Alchivemycin A(83)是来自一株植物内生链霉菌中具有新奇骨架的生物碱，其结构中也存在一个噁嗪基团[46]，它在对4株病原菌的抑菌实验中选择性地对Micrococcusluteus表现出显著的抗菌活性.此外83还存在抑制小鼠结肠癌细胞26-L5入侵人工基底膜的生物活性，但没有表现出细胞毒活性.

Chrysogenamide A(84)是一个新的macfortine类型的生物碱.2008年Lin等[47]从肉苁蓉Cistanchedeserticola内生真菌PenicilliumchrysogenumNo. 005中得到了chrysogenamide A(84)，并发现其通过对抗人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y引起的氧化应激细胞死亡而具有神经细胞保护作用.Li等[48]对来自于红树林Bruguieragymnorrhiza的一株内生真菌Penicilliumsclerotiorum进行研究得到一个具有7元环的2,5-哌嗪二酮类新生物碱(+)-cyclopenol(85)，但其在体外细胞毒活性筛选中未表现出明显的活性.

2 结语

从近几年的研究进展可看出植物内生菌能够产生许多具有不同结构类型和生物活性的生物碱.其中得到了一些已知活性很好甚至用于临床研究的生物碱，如喜树碱等，它们在植物中的含量很低，对其研究开发很大程度上造成了植物资源的破坏.因此从植物内生菌中发现该类活性生物碱，就可以通过微生物发酵得到目标产物，保护有限的植物资源.此外植物内生菌中也发现了许多具有活性的新生物碱，它们中的一部分因为具有高效、高选择性的活性可作为药物先导化合物进行深入研究，并有望开发出新的抗肿瘤、抗生素及抗病毒药物.另外一些对植物病原菌具有抑制活性的化合物也为研发新型生物农药提供了新的可能.

虽然植物内生菌次生代谢产物的研究已经成为发现新颖结构生物碱的一个重要来源，但就丰富植物内生菌资源而言，还有很多植物内生菌资源需要我们去进一步开发，相信随着对植物内生菌研究的继续深入，我们将从中发现更多具有新颖结构的活性生物碱.同时，植物内生菌与其宿主植物间的关系也是一个很有意思的课题，有关这方面的研究目前还很少.

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[46] IGARASHI Y,KIM Y,IN Y,et al.Alchivemycin A,a bioactive polycyclic polyketide with an unprecedented skeleton from Streptomyces sp.[J].Organic Letters,2010,12(15):3402-3405.

[47] LIN Z J,WEN J N,ZHU T J,et al.Chrysogenamide A from an endophytic fungus associated with Cistanche deserticola and its neuroprotective effect on SH-SY5Y cells[J].Journal of Antibiotics 2008,61(2):81-85.

[48] LI J,WANG J,JIANG C S,et al.(+)-Cyclopenol,a new naturally occurring 7-membered 2,5-dioxopiperazine alkaloid from the fungus Penicillium sclerotiorum endogenous with the Chinese mangrove Bruguiera gymnorrhiza[J].Journal of Asian Natural Products Research,2014,16(5):542-548.

(责任编辑 王 琳)

Progress in the studies on alkaloids from endophytes

ZHOU Hao,YANG Ya-bin,LI Wei,DING Zhong-tao

(School of Chemical Science and Technology, Key Laboratory of Medicinal Chemistry for Natural Resources of Ministry of Education of China, Yunnan University,Kunming 650091,China)

Endophytes are rich in structurally diverse secondary metabolites with biological activities, and are also a promising medicinal resource. The alkaloid is an important element in bioactive metabolites from endophytes, and many new alkaloids have been isolated from them. This review summarizes the research progress on alkaloids from endophytes in connection with the chemical structures and biological activities since 2008 and predicts possible research prospects.

endophyte;alkaloid;secondary metabolite;biological activity

2014-06-30.

国家自然科学基金(81360480,81460536).

周皓(1986-)，男，博士研究生. 主要研究方向：天然产物分离分析.

丁中涛(1968-)，男，博士，教授，博士生导师.主要研究方向：天然产物分离分析.

O629.3

A

1672-8513(2015)01-0001-09