吴亚陵，姚欣凯，刘任，周岐新

(重庆医科大学临床药学和分子药理学研究室，重庆 400016)

钙通道阻滞药应用与骨折风险的系统评价

吴亚陵，姚欣凯，刘任，周岐新

(重庆医科大学临床药学和分子药理学研究室，重庆 400016)

目的 系统评价钙通道阻滞药对患者骨折风险的影响。方法 检索Cochrane 图书馆、PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、维普数据库、中国知网和万方数据库。评价质量和提取资料后，采用RevMan5.2版软件进行Meta分析。结果 共纳入病例对照研究2篇和队列研究2篇；样本量总计499 454例。Meta分析结果显示，钙通道阻滞药对骨折风险无显著影响[OR=1.23，95%CI(0.84 ，1.81 )，P=0.29]。亚组分析显示，短期应用钙通道阻滞药有增加骨折风险的趋势，但差异无统计学意义[OR=1.30，95%CI(0.83 ，2.03)，P=0.25]，长期应用钙通道阻滞药骨折风险显著下降[OR=0.94，95%CI(0.92 ，0.96)，P=0.00]。结论 当前证据显示，钙通道阻滞药的应用不增加骨折风险；其早期应用可能增加跌倒发生率而使骨折风险较长期应用高，提示钙通道阻滞药的初始应用应注意提高护理质量和自我防范意识。受限于纳入研究的数量和质量，上述结论有待更多高质量研究予以验证。

钙通道阻滞药；骨折风险；系统评价；Meta分析

国际药理联合会将钙通道阻滞药(calcium channel blocker ，CCB)分为三类：Ⅰ类是选择性作用于L型钙通道的药物；Ⅱ类是作用于T、N、P型钙通道的药物；Ⅲ类是非选择性CCB[1]。不同类型的CCB对组织选择性不同，因此具有不同的药理作用。其中最重要、应用最广泛的为L型CCB，其主要靶组织是平滑肌、心、脑等[2]。但是钙离子通道不仅存在于血管平滑肌及骨骼肌细胞膜上，也存在于骨细胞中。有研究表明，成骨细胞及破骨细胞均存在与心肌细胞相类似的L型电压依赖性钙通道，可被CCB阻滞[3]。因此，长期服用CCB治疗心血管疾病时，虽然能明显减轻患者心血管细胞钙负荷，降低心脏和血管张力，但也可能作用于骨细胞上的钙通道，影响骨骼的钙代谢。CCB的短期或长期应用是否导致患者骨代谢异常，最终增加患者的骨折发生率？COUTINHO等[4]在巴西住院患者中进行的病例对照研究提示，CCB升高骨折风险；REJNMARK等[5]研究显示CCB的应用使患者骨折风险下降。鉴于骨折发生率直接影响众多患者的生命与生活质量[6]，CCB临床应用与骨折风险的研究无一致结论，笔者采用计算机文献检索、文献质量评价筛选和Meta分析方法，对CCB临床应用与可能存在的骨折风险进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 资料检索策略 计算机检索Cochrane 图书馆、PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、维普数据库、中国知网和万方数据库，检索时间截至 2013 年 12月23日。检索式为(calcium channel blocker OR calcium antagonist) AND(fractures OR bone OR osteoporosis OR bone density OR bone metabolism)。无语种限制。对所有纳入文献的参考文献进行手工检索，以确认没有遗漏。

1.2 纳入标准 ①内容涉及CCB与骨折关系的病例对照研究或队列研究；②提供明确的校正后的危险度值(OR值等)。

1.3 质量评价和数据提取 以 Newcastle-Ottawa 质量评分量表对所纳入文献进行质量评价。按照预先设计的表格提取所需数据。文献的纳入与排除、质量评价及数据提取由两名研究者独立完成，如果不能达成统一意见则与第三名研究者讨论决定。

1.4 统计学方法 采用RevMan5.2版软件对数据进行分析。直接提取或向作者索取校正后的比值比(OR)及 95%CI，采用I2检验判断各研究间的异质性，I2<25%认为研究间具有同质性。同质研究采用固定效应模型合并结果，异质研究采用随机效应模型合并结果，并进行敏感性分析评价结果的稳定性，寻找异质性来源。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况 检索共获得78篇文献。 75篇是CCB与骨折风险相关性研究；通过检索纳入研究的参考文献，剔除重复和不相关文献后有6篇文献与本研究目的符合。进一步阅读全文，排除横断面研究1篇[7]，无对照组研究1篇[8]，最终有 4篇文献[4-5，9-10]共4项研究纳入分析。见图 1。

研究累计样本量499 454例。其中2篇队列研究随访人群累计353例，发生各部位骨折146例；2篇病例对照研究累计病例 124 824例，对照组 374 277例。纳入文献见表1。

纳入研究均对研究目的进行明确阐述。病例对照研究提供了资料来源及质量、病例组和对照组定义、暴露因素确定的详细方法。队列研究提供参与者来源、暴露因素和结局确定的详细方法。见表 2。

2.2 Meta分析结果

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

*1病例对照研究；*2队列研究；a表示无法推算

*1for case-control study；*2for cohort study；

表2 纳入研究对治疗组、对照组暴露因素的基本界定

2.2.1 分析结果 用RevMan5.2 软件合并效应量，异质性较大(P=0.02，I2=69%)，应用随机效应模型合并数据，结果显示：患者应用CCB和未应用CCB骨折发生的风险差异无统计学意义[OR=1.23，95%CI(0.84，1.81 )，P=0.29]，提示CCB的应用对患者骨折风险无显著影响。见图2。

2.2.2 CCB暴露时间与骨折的关系 依据CCB的暴露时间进行的亚组分析显示：短期(暴露时间45 d[10])应用CCB对骨折风险无显著影响[OR=1.30，95%CI(0.83 ，2.03)，P=0.25]；长期(分别为3年[9]和5年[5])应用CCB骨折风险显著下降[OR=0.94，95%CI(0.92 ，0.96)，P=0.00]。见图3。

3 讨论

骨质疏松症是一种以低骨量、骨组织微结构破坏为特征，导致骨强度减低、骨骼脆性增加的全身性疾病，其最大的危害是患者易发生骨折。骨质疏松相关性骨折多发于脊柱、髋部和桡骨远端，其中尤以髋部骨折最常见。其发病率、病死率和致残率最高，对患者生活质量的影响最明显[11]。但是，本文纳入研究中仅2个研究探讨CCB对臀部骨折风险的影响[5，10]，另2个研究并未交代骨折部位。笔者对CCB与骨折关系的病例对照研究和队列研究的系统评价结果表明：与未服用者比较，服用CCB不增加骨折风险，说明CCB应用不是骨折的危险因素。但纳入的4项研究间存在较大异质性。敏感性分析显示，剔除REJNMARK 或COUTINHO的研究后，异质性<25%，分别为0.00%和3.83%，提示REJNMARK和COUTINHO的研究对统计学异质性贡献最大。

图2 CCB对骨折风险的Meta分析

图3 亚组分析CCB暴露时间与骨折的关系

异质性的来源可以分为临床异质性、方法学异质性和统计学异质性。后者是前两者的统计学表现，是前两者的直接结果。REJNMARK等研究关注所有类型的骨折，COUTINHO等仅关注因跌倒后入院的严重骨折等，这些因素是主要的临床异质性来源。方法学异质性主要指试验设计和质量方面的差异。本研究对纳入文献进行了质量评价，各研究评分接近，研究质量不存在明显差异。但纳入研究的设计方法存在细微不同，2篇病例对照研究、1篇回顾性队列研究和1篇自身对照的队列研究均被纳入分析，故方法学异质性也对统计学异质性有一定贡献。此外，由于纳入文献数量较少，无法运用漏斗图或其他方法评价发表偏倚。

目前CCB对骨代谢产生影响主要有以下机制：①众多研究显示[12-13]，存在于哺乳类动物的血管平滑肌、心肌及骨骼肌细胞膜上的钙离子通道，也存在于骨细胞上。由此可见，CCB在作用于心肌、血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道时，也会同时作用于骨细胞上的钙离子通道，两者不同的是心肌细胞上的钙通道反应快，而骨细胞上的钙通道反应慢。老年心血管病患者多数需长期服用CCB，药物在降低心肌及血管平滑肌细胞的钙负荷状态的同时，也可能会作用于骨细胞上的钙通道，进而影响骨细胞的钙代谢 。②服用CCB 的患者多患有高血压；后者和骨折之间的相关性也备受关注。CAPPUCCIO等[14]对美国3 676名白种老年妇女(平均年龄73岁)进行大样本前瞻性研究显示，当对年龄、初始骨密度、体质量及其变化、是否吸烟及规律应用激素替代疗法等因素调整后，股骨颈中骨流失率随着基线血压上升而增加，血压升高可能增加髋部骨折风险。VESTERGAARD等[15]对全国124 655例骨折患者和373 962例年龄和性别相匹配的对照人群进行病例对照研究，结果显示，高血压与短期和长期骨折风险的增加均有关，与髋部骨折、前臂骨折、脊椎骨折的风险的增加差异有统计学意义。高血压可能导致骨代谢异常，进而导致骨折风险增加。那么，应用CCB后也可能通过降低患者血压进而有利于患者骨代谢，降低患者骨折的风险。综上所述，由于骨代谢的改变是一个相对缓慢的过程，往往需要数月至数年的时间，因而服用CCB对骨骼健康的影响可能需要较长时间才能显现出来。笔者依据各个研究CCB暴露时间的不同对患者骨折风险的影响作了亚组分析，结果显示：随着CCB暴露时间的延长，骨折风险较短期应用者低；患者长期应用CCB骨折风险没有增加，反而降低。从结果不难看出，CCB的短期应用骨折风险较高，可能是因为多数CCB具有快速过度扩张血管的不良反应，对于老年人群，容易引起低血压从而引发跌倒性骨折，SOLOMON等[7]研究结果可以为证。长期应用CCB后，机体形成耐受，便不再那么容易引发跌倒性骨折。REJNMARK等研究也显示：<70岁患者长期服用CCB剂量越大，前臂骨折发生率越低，从另一个角度证实高龄、跌倒是骨折发生率高的元凶，CCB本身对骨代谢或许有一定积极作用。

本系统评价纳入研究的数据来源多为当地较权威的医疗卫生记录系统，样本量大，代表性强。CCB作为处方药，其用药信息相对准确。因此所获得结果稳定可信。本研究的局限性在于：①纳入文献数量较少，用药时间难以严格界定，文献中未能有详尽的CCB用药种类、用药剂量、用药频率等信息，故未能作进一步的亚组分析以探求详细的CCB剂量-时间效应，不同种类CCB对患者骨折发生率的影响等；②异质性大：本文是观察性研究的Meta分析，纳入研究虽都通过匹配和多因素回归等手段尽量减少混杂因素的影响，但由于实验设计、随访时间、测量结局的不同、给药种类和剂量的模糊性等原因，临床异质性和方法学异质性都比较大。因此，还需要设计更为严谨的临床试验来确证CCB对患者骨折发生率是否有影响。

综上所述，本系统评价研究表明，应用CCB对患者骨折风险基本无影响，但是短期及早期服用CCB骨折风险明显高于长期服用CCB。提示患者特别是老年患者在短期及早期服用CCB时应注意避免跌倒性骨折，医生开具处方时应从小剂量开始，待患者耐受后逐渐增至有效剂量，减少骨折的发生。鉴于本文在分析中纳入的文献数量相对偏少，且上述结论未能完全排除混杂因素，故需谨慎对待，期待更多更深入的临床研究(如反映CCB和骨折的剂量-效应关系的研究)来证实。

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Risk of Fracture from Calcium Channel Blockers: A Systematic Review and Meta-analysis

WU Yaling,YAO Xinkai,LIU Ren, ZHOU Qixin

(DepartmentofClinicalPharmacyandMolecularPharmacology，PharmacySchool,ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016,China)

Objective To systematically evaluate whether taking calcium channel blockers(CCB)increases the risk of fractures. Methods Data were collected from Cochrane, PubMed, EMbase (OVID), CBM, VIP, CNKI and Wanfang databases.The Meta analysis was performed using RevMan5.2 software after evaluating the data quality. Results A total of 499 454 cases were included from 2 case-control studies and 2 cohort studies.Meta analysis showed no significant risk of fracture in patients taking CCB (OR=1.23, 95%CI, 0.84-1.81,P=0.29).Subgroup analysis showed that long-term treatment with CCB significantly decreased the risk of fractures (OR=0.94, 95%CI, 0.92-0.96,P=0.00), even though a trend of increased fracture risk existed in patients exposed to short-term treatment (OR=1.30, 95%CI, 0.83-2.03,P=0.25). Conclusion Current evidence show that CCB administration does not increase the risk of fractures.The higher risk of fractures from short term use of CCB may result from the higher risk of falls，which remind us to improve the quality of nursing and strengthen self-awareness during the initial use of CCB.Restricted to the quantity and quality of literatures included, the conclusions are to be verified by more high-quality studies.

Calcium channel blocker; Fracture risk; Systematic review; Meta-analysis

2014-05-08

2014-07-19

吴亚陵(1988-)，女，重庆人，硕士，研究方向：临床药学。电话：(0)15215169637，E-mail： lilywuyaling@126.com。

周岐新(1947-)，男，教授，博士生导师，研究方向：临床药学和分子药理学。电话：023-68894438，E-mail ：cqzhouqx60@aliyun.com。

R969.3；R592

B

1004-0781(2015)02-0180-05

DOI 10.3870/yydb.2015.02.010