柴 丽 张忠玲



组织型纤溶酶原激活剂的联合治疗

柴 丽 张忠玲

急性缺血性脑卒中严重影响着人类的健康和生活，组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)是迄今为止唯一被美国FDA批准用于治疗急性缺血性脑卒中的溶栓药物，但其临床应用受到狭窄时间窗和不良反应的限制。研究表明，tPA主要通过MMPs及tPA-LRP、tPA-APC/PAR1、tPA-PDGF-CC、tPA-NMDAR通路介导神经毒性作用，因此，tPA与这些途径的靶向药物联合治疗，可以减少tPA的神经毒性，降低出血性转化，延长tPA的溶栓时间窗，改善临床疗效，具有重要意义。本文对tPA的联合治疗策略及其相关机制进行综述。

组织性纤溶酶原激活剂 联合治疗 脑卒中 出血性转化 时间窗

随着临床应用及基础研究的逐步开展和完善，发现tPA静脉溶栓治疗的时间窗短，仅有3.0～4.5h，患者只有百分之几符合此治疗，并且在脑缺血再灌注时，可能出现次级血栓形成、炎性反应、血脑屏障破坏、出血性转化等不良反应，这些问题严重制约着tPA的临床应用及推广。因此，有必要寻找新的治疗靶点，以增加tPA的治疗时间窗，并保护神经元免受缺血性损伤。

一、MMPs抑制剂

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，尤其是MMP-9和MMP-3，降解基膜蛋白质，在急性脑卒中tPA溶栓治疗介导的神经毒性和出血性转化中发挥核心作用[1，2]。体内实验显示，在栓塞性局部脑缺血后，tPA与基质金属蛋白酶抑制剂的联合给药减少了出血性转化和脑损伤。因此，在急性缺血性脑卒中，MMPs的药物抑制(在适当的时候)有望成为安全有效的tPA辅助治疗。

1.米诺环素：一种广谱四环素类抗生素，米诺环素治疗后通过抑制MMP-9的活性，介导神经保护作用，并且米诺环素的神经保护作用是剂量依赖性的，认为只有低剂量的米诺环素能同时降低脑梗死和梗死周围区域的缺血。……