林志鹏 刘江福

（福建医科大学附属泉州第一医院 福建 泉州 362000）

失代偿期CHB肝硬化患者采用ETV治疗的临床效果观察

林志鹏 刘江福

（福建医科大学附属泉州第一医院 福建 泉州 362000）

目的：探讨乙肝（CHB）肝硬化失代偿期患者应用恩替卡韦抗病毒治疗的临床效果及安全性。方法：采用随机数字表法将我院2010年1月至2013年7月收治的200例CHB失代偿期患者分为研究组和对照组各100例，两组均采用综合治疗作为基础疗法，对照组在此基础上加用阿德福韦酯，研究组在此基础上加用恩替卡韦治疗，比较两组患者治疗前、治疗12个月、治疗24个月的肝功能指标、凝血相关指标、HBV－DNA变化情况，治疗前后的Child－Pugh分级评分及生活质量变化情况。结果：研究组和对照组的ALT、AST、TBiL治疗后较治疗前均显著的下降，ALB较治疗前显著的升高（P＜0.05）；治疗前后两组间的ALT、AST、TBiL、ALB比较差异均不显著（P＞0.05）。治疗前后两组患者间的PT、PTA、Child－Pugh评分、生活质量评分差异均不显著（P＞0.05）；治疗前两组间HBV－DNA水平差异不显著（P＞0.05）；治疗后研究组的HBV－DNA水平显著低于对照组（P＜0.05）。治疗后研究组和对照组的血清肝纤维化指标：透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型前胶原较治疗前均显著的下降（P＜0.05）。两组间HBeAg转阴率比较差异不显著（X2＝0.323，P＝0.570）。两组患者的不良反应发生率比较差异不显著（X2＝1.087，P＝0.297）。结论：乙肝肝硬化失代偿期患者应用恩替卡韦抗病毒治疗能够改善患者肝功能、提高患者生活质量外，对抑制病毒复制的作用更加显著较阿德福韦酯。

乙肝；肝硬化失代偿期；恩替卡韦；抗病毒治疗；安全性

慢性乙型肝炎发展到晚期阶段常表现为肝硬化，出现广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生以及纤维结缔组织增生等，导致肝脏变形、变硬［1］。失代偿期乙肝肝硬化是肝硬化晚期症状，表现为门脉高压、大量腹水、上消化道出血、肝肾综合征以及肝性脑病等，严重威胁患者的生命健康［2］。研究显示，乙型肝炎病毒DNA载量是影响乙肝肝硬化进展的关键因素［3］。所以及早进行抗病毒治疗，可有效阻断或延缓乙肝肝硬化患者病情的进展，提高治疗效果。本文通过分析100例失代偿期乙肝肝硬化患者的临床资料，旨在探究恩替卡韦的抗病毒疗效，为指导临床用药提供依据。现将结果报道如下：

1.资料与方法

1.1 一般资料

本组研究对象共200例。纳入标准：所有患者均符合APSAL和2010年传染病与寄生虫学会修订的《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化失代偿期诊断标准；患者肝硬化表现为腹水、肝性脑病或食管胃底静脉曲张等；肝功能检测存在异常：低白蛋白血症或PT延长3秒以上或Child－Pugh评分≥7分；影像学辅助检查证实肝硬化；HBV－DNA检查阳性。排除标准：合并其他型别的肝炎病毒感染的患者、近期进行抗病毒治疗的患者、合并酒精性肝硬化的患者、肝癌患者、对治疗药物严重不能耐受的患者、不能接受本研究2年随访观察病情变化的患者。本研究在与所有患者签订知情同意书并获得本院医学伦理委员会批准后开始实施。

本组200例患者，研究组100例，其中男性59例、女性41例，年龄40～75岁，平均年龄（52.6±9.8）岁，合并腹水83例、肝性脑病21例，Child－Pugh评分（9.1±1.8）分。对照组100例，其中男性64例、女性36例，年龄38～77岁，平均年龄（54.1±10.8）岁，合并腹水80例、肝性脑病18例，Child－Pugh评分（9.0±1.7）分。两组患者在上述一般资料的比较差异不显著（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

两组患者均采用综合治疗作为基础疗法，包括静滴还原型谷胱甘肽、维生素C、门冬氨酸钾镁、丹参、白蛋白、血浆等治疗6个月，并分别予利尿、抗感染、止血、抗昏迷等治疗。对照组在此基础上加用阿德福韦酯（批准文号：国药准字H20050651；生产企业：葛兰素史克（天津）有限公司），口服，0.5mg/次，1次/d，研究组在此基础上加用恩替卡韦（批准文号：国药准字H20080798；生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司），口服，0.5mg/次，1次/d。疗程均均为6个月。所有患者治疗前均签署知情同意书。

1.3 检查方法（肝功能指标、HBV－DNA、血清肝纤维化指标）

肝功能指标采用速率法进行测定，HBeAg检测用酶联免疫法进行测定，HBV－DNA载量采用荧光定量扩增分析仪进行测定，血清肝纤维化指标采用化学发光法进行测定。所有检测均由专业技术人员严格按照试剂说明书进行操作。

1.4 观察指标

两组患者治疗前、治疗24个月的肝功能指标：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）；凝血相关指标：凝血酶原时间（PT）、凝血酶元活动度PTA（%）；血清肝纤维化指标：透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型前胶原；HBV－DNA变化情况，治疗前后的Child－Pugh分级评分及生活质量变化情况［4］。

生活质量评估：采用美国波士顿健康研究所研制的SF－36中文版和临床资料调查表，该表共有8个维度，总体健康、生理职能、生理功能、躯体疼痛、精神健康、情感职能、活力、社会功能，每一个维度100分，得分越高，生活质量越高。

1.5 统计方法

所有收集数据录入Excel2003，在spss10.0中进行统计分析。计量资料以（±s）表示，计量资料采用两独立样本t检验、组内比较采用配对t检验；计数资料采用卡方检验，检验水准取α＝0.05。

2.结果

2.1 治疗前后两组患者的肝功能变化情况

研究组和对照组的ALT、AST、TBiL治疗后较治疗前均显著的下降，ALB较治疗前显著的升高（P＜0.05）；治疗前后两组间的ALT、AST、TBiL、ALB比较差异均不显著（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者治疗前后的肝功能指标变化情况（±s）

表1 两组患者治疗前后的肝功能指标变化情况（±s）

治疗前 治疗后ALT（U/L）321.5±118.4 48.9±24.8 326.8±121.7 52.4±27.5 29.1±4.3 34.2±4.1 29.3±4.0 34.0±3.8 AST（U/L）254.5±98.6 43.8±28.4 238.7±101.7 45.6±25.7 Tbil（umol/L）65.3±24.7 14.5±5.3 62.8±19.6 164±6.1 ALB（g/L）

2.2 治疗前后两组患者的凝血指标、HBV－DNA水平、Child－Pugh评分、生活质量评分差异

治疗前后两组患者间的PT、PTA、Child－Pugh评分、生活质量评分差异均不显著（P＞0.05）；治疗前两组间HBV－DNA水平差异不显著（P＞0.05）；治疗后研究组的HBV－DNA水平显著低于对照组（P＜0.05）。详见表2。

表2 凝血指标、HBV－DNA水平、Child－Pugh评分、生活质量评分差异（±s）

表2 凝血指标、HBV－DNA水平、Child－Pugh评分、生活质量评分差异（±s）

17.3±2.1 13.2±1.9 16.8±2.0 14.1±1.3 PTA（%） 44.3±6.4 54.3±8.2 45.1±6.7 53.9±8.4 HBV－DNA（logcopies/ml）6.71±0.82 3.01±0.21 6.73±0.84 3.52±0.23 Child－Pugh（分） 9.1±1.8 5.3±1.8 9.0±1.7 5.7±1.9生活质量评分537.4±87.4 687.3±102.7541.93±91.4667.3±1治疗前 治疗后PT（s）08.5

2.3 两组患者肝硬化指标治疗前后的比较

治疗前后两组患者间的血清肝纤维化指标：透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型前胶原比较差异均不显著（P＞0.05）；治疗后研究组和对照组的血清肝纤维化指标：透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型前胶原较治疗前均显著的下降（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组患者的治疗前后的血清肝纤维化指标变化情况（±s）

表3 两组患者的治疗前后的血清肝纤维化指标变化情况（±s）

治疗前 治疗后透明质酸 247.4±57.3 102.6±33.8 242.8±55.1 128.4±38.7 177.5±48.3 82.6±22.7 171.5±50.3 88.9±25.4层粘连蛋白 189.5±58.3 91.0±22.8 183.6±54.7 98.6±23.5Ⅲ型前胶原 239.8±61.2 113.7±30.6 236.8±63.7 128.5±32.7Ⅳ型前胶原

2.4 HBeAg变化及不良反应

研究组治疗2年后HBeAg转阴57例（57%），其中血清转阴24例。对照组HBeAg转阴53例（53%），其中血清转阴20例。两组间HBeAg转阴率比较差异不显著（X2＝0.323，P＝0.570）。

两组患者在整个治疗过程中未出现重大不良反应事件，研究组有6例出现皮疹、慢性腹泻及乏力等症状，对照组有10例出现皮疹、乏力、消化不良及腹泻症状，但患者均能够耐受，两组患者的不良反应发生率比较差异不显著（X2＝1.087，P＝0.297）。

3.讨论

乙肝病毒复制在乙肝肝硬化的病情进展中起决定性作用。大部分失代偿乙肝肝硬化患者体内HBV－DNA处于高水平复制状态，乙肝病毒大量增殖可导致严重的肝细胞炎症坏死，加速病情进展［5］。所以及早采用有效的抗病毒治疗可通过阻断病毒复制，减少体内病毒载量，从而减轻肝组织炎症损伤，延缓病情进展，保护肝功能。但也有部分患者HBVDNA处于低水平复制状态，这可能是由于该病病程长，导致前C区或C区变异，不能表达HbeAg，从而使病毒复制减弱［6］。但这并没有阻断病情的进展，所以此类患者仍应给予有效的抗病毒治疗。

抗病毒治疗药物有干扰素和核苷（酸）类似物（NA）等，其中干扰素已被列为禁忌，主要是因为其可引发感染、致命的肝炎活动等严重不良反应［7］。而NA主要有拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）以及恩替卡韦（ETV）等，其中LAM和LdT因为出现较高的耐药变异，所以限制了其在临床中的使用［8］。ADV是单磷酸腺嘌呤类似物，经细胞激酶磷酸化后形成活性产物阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐可竞争性抑制脱氧腺苷三磷酸与HBV－DNA结合，并抑制HBVDNA多聚酶，从而导致HBV－DNA链延长终止，达到抗病毒的作用。并且有研究显示ADV能有效抑制HBV野生株和LAM耐药变异株［9］。ADV具有较强的耐药基因屏障，发生耐药的几率较低。但是ADV抑制HBV复制的速率较慢，在病毒处于高水平复制状态时疗效尚欠，抗病毒活性相对较低，且ADV有潜在的肾毒性，所以不推荐用于失代偿期乙肝肝硬化的初始治疗。ETV为鸟嘌呤核苷类似物，可竞争性抑制HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷，抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的活性，包括：（1）启动HBV多聚酶；（2）形成前基因组mRNA逆转录负链；（3）合成HBV－DNA正链。ETV具有快速而强大的抗病毒能力，所以特别适合失代偿期乙肝肝硬化的早期治疗，可迅速降低病毒载量，改善患者腹胀、纳差、乏力等临床症状及Child－Pugh评分，减少肝移植的需求，显著提高患者的生存率和生存质量。并且由于ETV需要多个位点同时发生变异才可能产生耐药，所以具有较强的耐药基因屏障。核苷（酸）类似物多具有线粒体毒性，主要表现为乳酸中毒、肌肉病变、神经病变甚至肝脏损害，可导致严重的不良反应，影响药物疗效，危害患者生命健康。研究显示ETV相比其它核苷（酸）类似物发生线粒体毒性的危险性最低［10］。本文研究结果显示，治疗后研究组和对照组的ALT、AST、TBiL较治疗前均显著下降，ALB较治疗前显著升高，血清肝纤维化指标：透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型前胶原较治疗前显著下降（P＜0.05），说明ADV和ETV的抗病毒治疗均取得显著疗效。但是治疗后研究组的HBV－DNA水平显著低于对照组（P＜0.05），说明ETV的抗病毒疗效优于ADV。

综上所述，ETV治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效显著，安全性较高，能快速抑制病毒复制，改善患者临床症状和肝功能，阻碍肝硬化病情进展，值得临床推广。

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In patients with decompensated cirrhosis of the clinical effect of CHB ETV on the treatment

Objective：Hepatitis B（CHB）clinical efficacy and safety ofdecompensated liver cirrhosis patients with entecavir antiviral therapy.Methods：The use of randomly 200cases of CHB in our hospital from 2010January to 2013July were decompensatedpatients were divided intostudy group and control group with 100cases in each group，two groups were treated with synthetic therapy as the basis，the control group based on the use of adefovir dipivoxil，study group based on the use of entecavir treatment，compared two groups of patients before treatment，12month，24 months of treatment，liver function indices of coagulation indexes，HBV－DNA changes，Child－Pugh grading and the changes of quality of life before and after the treatment.Results：The study group and the control group ALT，AST，TBiLafter treatment than before treatment were significantlydecreased，ALB increased significantly than before treatment（P＜0.05）；between two groups before and after treatment of ALT，AST，TBiL，ALB were not significant（P＞0.05）.The two groups before and after treatmentbetween the PT，PTA，Child－Pugh score，quality of life score difference was not significant（P＞0.05）；HBV－DNA level before treatment differences between the two groups was not significant（P＞0.05）；the level of HBV－DNA study group after treatment was significantly lower than the control group（P＜0.05）.After treatment，the study group and the control group of serum liver fibrosis indexes：hyaluronic acid，laminin，collagen，type IV procollagen were significantly decreased compared with those before treatment（P＜0.05）.Two groups of HBeAg negative rate was no significant difference（X2＝0.323，P＝0.570）.The adverse reaction rate in two groups wasnot significant difference（X2＝1.087，P＝0.297）.Conclusion：Hepatitis B patients with decompensated cirrhosispatients with entecavir antiviral therapy can improve liver function，improve the quality of life in patients withexternal，to inhibit the replication of the virus have more significant effect than adefovir dipivoxil.

Hepatitis B；decompensated cirrhosis；entecavir Cave；antiviral therapy；safety

R657.3＋1

B

1009－6019（2015）08－0018－03