谭晓越，孙兴国，胡盛寿，张 健，黄 洁，陈志高，马 莉

（中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院 心血管疾病国家重点实验室, 心血管疾病国家临床医学研究中心， 北京 100037）

重度左心衰患者弥散功能降低的临床研究报告*

谭晓越，孙兴国△，胡盛寿，张 健，黄 洁，陈志高，马 莉

（中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院 心血管疾病国家重点实验室, 心血管疾病国家临床医学研究中心， 北京 100037）

目的：观察重度左心衰竭患者肺弥散功能(DLCO)变化的临床特点，探讨其潜在的病理生理学机制及其临床意义。方法： 回顾性分析28例重度左心衰患者的临床资料、DLCO、肺通气功能和心肺运动试验指标。 结果：左心衰竭患者的峰值摄氧量严重降低为34±7%pred和无氧阈为48±11%pred，DLCO中度降低为63±12%pred 。28例患者有25例DLCO低于80%pred，而用力肺活量、第一秒用力肺活量、第一秒用力肺活量/用力肺活量和肺总量分别为75±14 、71±17、97±11和79±13%pred，提示通气功能呈边界性至轻度限制性障碍。DLCO的下降幅度显著大于肺通气指标。结论：具有极严重心肺功能受限的重度心衰患者，DLCO显著降低和仅仅边界性轻度限制性通气受限。DLCO是心肺协同功能指标，在无明显呼吸受限前提下是反映循环功能受限的指标。

心力衰竭； 弥散功能； 肺功能； 心肺运动试验； 整合整合生理学；整体整合医学；新理论

肺弥散功能（diffusion lung capacity for carbon monoxide, DLCO）是一项很重要的肺功能指标，多用于呼吸系统疾病病情评估、预后预测和疗效评价，最常用的检测气体是一氧化碳（carbon monoxide, CO）[1-3]。根据传统系统呼吸生理学，CO的扩散速率极快，只受弥散膜的限制，与肺血流量无直接关系，因而CO的弥散被认为受肺血流量变化的影响非常小[4]。当心血管病变导致肺淤血时，如左心衰，由于肺毛细血管与肺静脉的淤血扩张，肺血流量增加，所以理论上CO弥散量应该是增加的[4-5]。但是，在临床实践中事实并非如此。国外研究表明，左心衰患者的弥散功能是显著下降的[6-9]。根据整体整合生理学医学新理论体系[10-14]，人体是统一不可分的整体，循环-呼吸-神经等相互配合共同完成氧、二氧化碳在人体的代谢，在气体交换过程中，肺内的血液迅速被心脏泵出并运往全身。这是左心室心力衰竭患者最重要的限速环节，当这一环节发生障碍时弥散功能就会显著下降[15,16]。本研究将左心衰患者的弥散功能变化特点，并从全新的整体理论视角探讨分析其潜在机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究。从2014年3月1日至2014年12月30日在我院等待心脏移植的终末期心衰患者中，选取28名在移植前接受全套肺功能和心肺运动试验检测的患者作为研究对象，心力衰竭的诊疗符合现行指南规范[17]，先天性心脏病、瓣膜性心脏病、致心律失常右室心肌病、心肌致密化不全、肥厚性心肌病化学射频消融术后的患者除外。所有患者在检查前都签署知情同意书。

1.2 肺功能测试前准备

每次测试前对仪器（Jaeger Masterscreen PFT，德国）进行常规容量定标和气体定标。定标气体为含0.3%一氧化碳、10.0%氦气、20.0%氧气氮气平衡的高精度标准混合气体。向受试者讲解和示范动作要领，参照ATS的标准进行操作和质量控制[1，18]。

1.3 肺功能测试方法

包括⑴慢肺活量法测肺活量⑵用力肺活量法测用力肺活量⑶一口气法测定DLCO。测试过程：受试者取坐位并坐直，头部保持自然水平，上鼻夹，口含咬嘴后平静呼吸4-5个周期，待潮气末基线显示平稳后指导其进行测试：⑴慢肺活量法：深吸气至肺总量位，然后均匀呼气至残气位⑵用力肺活量：用力深吸气至肺总量位，然后用力以最快速度呼气至残气位⑶一口气弥散法：在潮气呼吸基线水平以下和残气位之前打开阀门，令受试者在2.5 s内快速、均匀吸入混合气至≥90%肺活量，屏气10 s，然后在2～4 s内均匀呼气至残气位。

1.4 心肺运动试验方案

所有患者都在医生监护下，用心肺运动试验系统（美国MEDGRAPHICS公司Cardiorespiratory diagnostics 和意大利COSMED公司PFT Ergo V10.0 a）行标准递增功率的症状限制性踏车运动试验，过程包括3 min静息，3 min无负荷、60 r/min速度踏车热身，继之速度不变、以10～15 W·min-1递增负荷功率直至最大运动耐力，继之进入恢复期观察5 min以上[7,8,19-20]。脉氧饱和度， 12导联心电图和袖带血压计全程监护并记录；分钟通气量，摄氧量，二氧化碳排出量和其他运动指标都通过电脑Breath-by-Breath法计算得出，逐秒（s-by-s）切割，每隔10 s取平均值[7,8,19,20]。通过计算峰值运动时最大连续30 s的平均摄氧量得出峰值摄氧量（Peak）。通过V-slope法计算得出无氧阈值（AT），即运动过程中二氧化碳排出量显著高于摄氧量时的摄氧量10 s平均值。所有静息肺功能和心肺运动试验指标均表示为实测值和占预计值百分数（%pred）。

1.5 %pred的计算

静息肺功能指标的预计值采用ATS推荐的亚裔人群公式[21]，DLCO的预计值采用Miller推荐的高加索人群公式[3,22]。心肺运动试验指标的预计值采用Wasserman推荐的公式[3，6-8]。根据下列公式计算所有静息肺功能和心肺运动试验指标的%pred：%pred=实测值/预计值×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 基本资料

心衰患者共28例，其中扩张性心肌病18例、限制性心肌病3例、肥厚性心肌病3例、缺血性心肌病4例，NYHA分级 III级：IV级=15：13，男性为主（男：女=23：5），年龄为19～65岁，身高为153～188 cm，体质量为40～82 kg，心/胸比例为0.49～0.72，心脏超声测左室舒张末容积为38～103 mm，左室射血分数为14%～48%，有创心导管测心指数为1.1～2.8，血检测氨基末端B型利钠肽前体（NTpro-BNP）为263～6758 pg/ml。

2.2 心肺运动试验和肺功能测定结果

各指标详见表1。

3 讨论

整体整合生理学医学新理论体系（简称新理论）首次提出以循环和代谢为基础的呼吸调控新机制[10-14]，即在神经体液统一调控下,呼吸循环代谢等功能系统共同实现呼吸这一生命表征的正常调节和控制。从新理论看，气体交换是呼吸、血液循环和代谢系统在神经体液调节下共同完成的，其中血液循环的作用决不可忽视[10-14]。虽然肺是气体交换的场所，但是，血液中气体与肺泡内气体交换达到平衡仅仅完成了人体气体交换的第一步，接下来血液循环将负责把高氧、低二氧化碳的血液运送至全身各处才能被组织代谢利用，血液运输的耗时最长，因而是最重要的限速环节。虽然系统生理学把血液循环分为肺循环和体循环，但是人体内根本不存在独立的肺循环或者体循环，两者从来都是连续的，体循环发生障碍时必然累及肺循环，左心衰导致肺淤血、肺水肿就是最典型的例子。系统呼吸生理学不考虑时间、空间的因素，将肺循环视作独立的、静止的系统，所以认为肺淤血时肺毛细血管与肺静脉血容量增加，故而得出左心衰竭患者弥散量增加的不正确结论[2,5]，但事实与此正好相反[6]。

Tab. 1. Key parameters of CPET and PFT in paents with severe heart failure

Tab. 1. Key parameters of CPET and PFT in paents with severe heart failure

D。LCO: Di ff using capacity of the lung for carbon monoxide；Peak VO2: Peak oxygen uptake；AT: Anaerobic threshold； % Pred: Percentage of predicted； FVC: Forced vital capacity；FEV1: Forced epiratory volume in 1 second；RV: Residual volume；TLC: Total lung capacity

Parameter UnitValueRange Peak VO2L/min0.74±0.18 （0.39-1.29）% Pred34±7（20-49）ATL/min0.57±0.13 （0.30-0.78）DLCOmL/(mmHg·min)18.24±4.18 （11.9-30.5）% Pred63±12 （44-86）FVCL/min3.06±0.77 （1.53-4.44）% Pred75±14 （40-96）FEV1L/min2.38±0.76 （0.96-4.01）FEV1/FVCratio77±11 （59-93）% Pred97±11 （71-117）RVL1.71±0.51（0.98-2.79）% Pred88±23 (56-147) TLCL4.97±1.05 (2.96-6.84) % Pred79±13 (46-102) RV/TLCratio40±9 (26-55) % Pred123±22 (56-147)

Fig. 1 Histogram and normal disbuon curves of peak V·O2% Pred、DLCO% Pred、TLC% Pred和FVC% Pred in 28 patients with severe Heart Failure. The black arrow （↓）is the median. % Pred: Percentage of Predicted；Peak V·O2：Peak oxygen uptake；DLCO: Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide； FVC: Forced vital capacity；TLC: Total lung capacity

弥散量的概念：当分压差为1 mmHg时，每分钟由肺泡经呼吸膜到达红细胞的气体量（ml/min）为该气体弥散量（diffusion lung capacity, DL）[4]。从这个定义就可以看出，与肺泡进行气体交换的血液总量指的是动态的、不断向前流动的肺毛细血管流量。若以正常人60 beats/min的心跳数计算，肺静脉血管容量约等于每搏输出量，那么每分钟内是更新的肺血流总量是静态肺毛细血管容量的60倍！目前我们最常用的一口气弥散法，屏气10 s左右来测定肺弥散功能，以每分钟为时间单位计算的DLCO至少需要考虑6倍血液容量前行来完成[10-16]。所以，对于DLCO测定和解读而言，由循环功能决定的血流速度之影响远大于肺毛细血管血液容量的影响，决不可忽略。对充血性心衰病人而言，肺毛细血管容积增大是由于左心功能受限、血流速度减慢所致的结果，所以血流速度受限才是充血性心衰病人病理生理学变化的核心。

与国外的研究结果[9]相似，本研究中患者的Peak显著下降，反映血液循环功能障碍严重受限，而DLCO受损程度明显较其它肺功能指标（TLC、FVC）的降低严重许多（图1），提示DLCO比其它肺功能指标更容易受到血液循环功能障碍的影响[15,16]。本研究中心指数与左室射血分数明显下降和血流速度明显受限的左心衰患者，结果DLCO显著下降，与理论推测一致[12-14]。另外，左心衰患者心脏扩大(心/胸比例＞0.5)导致肺扩张受限，肺容积减少，所以静息肺通气功能呈限制性通气功能障碍表现：TLC、FVC、FEV1下降，FEV1/FVC正常或升高。如果从单一呼吸系统角度，此时左心衰患者的分钟肺通气量（）应该是降低的，但是，事实并非如此。Wasserman 等[6]发现左心衰患者的动脉-潮气末二氧化碳分压差（P(a-ET)CO2）和无效腔比例（VD/VT）明显升高，运动中V·E反应明显增大，而这些改变显然都不能用心脏扩大和肺淤血导致限制性通气功能障碍解释清楚[6]。 而站在整体整合生理学的角度这是非常容易理解的，可以解释如下：相互匹配的循环呼吸系统共同完成气体弥散，当原发病因是循环受限，则呼吸必须进行代偿，因此表现为相对升高。如果不围绕血流速度受限为核心，只从单一呼吸系统角度看待心衰病人呼吸改变（如VD/VT、P(a-ET)CO2）就不能得出正确的解释。

早在新理论体系构建之初，就曾对左心衰患者DLCO下降的病理学机制进行了比较完整地理论性描述[15,16]，包括：⑴心输出量降低，血流速率减慢，使得单位时间内通过肺的血液总量降低，可携带走的一氧化碳相对较少；⑵肺弥散膜弥散速率降低：左心衰导致肺淤血、肺水肿，肺泡与间质间弥散膜厚度/距离增加，肺弥散膜弥散速率（DM）降低；⑶肺毛细血管内静水压增加：左心受限，血瘀于肺部，肺毛细血管静水压升高，限制气体由外向毛细血管内的弥散，一氧化碳与血红蛋白结合的反应速率（θCO）有所降低。上述3种效应均会导致DLCO下降。另外，左心衰病人由于心排量降低，血液相对被阻挡于肺部，使得静态的肺毛细血管血容量（VC）有一定程度地增加，可以相对增加DLCO，这也是唯一能增加DLCO的效应。综上所述，降低DLCO的效应远强于使DLCO增加的效应，故而左心衰病人的DLCO随着病情的加重而逐渐降低。相对左心衰而言，原发性肺动脉高压的右心衰患者的DLCO异常发生率更高、更严重[3,19,20]，这是由于原发性肺动脉高压的右心衰肺血管床减少、肺循环阻力增加，没有任何增加DLCO的效应。与DLCO密切相关的生理无效腔（VD）和肺泡通气量（VA）的计算也同样受到循环障碍的影响，传统系统生理学站在单一呼吸系统的角度，不考虑血流速度的影响，这就导致两者的计算公式存在误区，这部分内容将另文阐述。

多项研究证实，心衰患者的DLCO和运动耐力、治疗疗效、预后关系密切, 螺内酯、依那普利等药物或手术治疗可都能明显提高心衰患者的DLCO，改善临床症状和预后[9，23]。而且，与其他静息肺功能指标相比，DLCO与心衰患者的运动耐力、无氧阈、氧脉搏和NYHA分级的相关性最好[3]。但是，受传统呼吸生理学系统论观点的误导[15,16]，DLCO在心血管病变中的应用较少。与其相反，新理论充分肯定了循环功能对DLCO的显著影响，从理论上确立了DLCO在心血管血液循环疾病中的临床应用价值。

1. Macintyre N，Crapo RO， Viegi G，et al. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung[J]. Eur Respir J, 2005, 26（4）： 720-735.

2. Hansen JE．Pulmonary function testing and interpretation [M]. New Delhi： Jaypee, 2011： 130-145.

3. Sun XG, Hansen JE, Oudiz R, et al. Pulmonary function in primary pulmonary hypertension [J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 41(6)： 1028-1035.

4. 朱蕾. 临床肺功能[M]. //刘又宁，于润江. 北京：人民卫生出版社，2004： 94-119.

5. 郑劲平，陈荣昌.肺功能学-基础与临床[M].广州：广东科技出版社, 2007： 130-147．

6. Wasserman K, Zhang YY, Gitt A, et al. Lung function and exercise gas exchange in chronic heart failure[J]. Circulation. 1997, 96(7)： 2221-2227.

7. Sun XG, Hansen JE, Beshai JF, et al. Oscillatory breathing and exercise gas exchange abnormalities prognosticate early mortality and morbidity in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(17)： 1814-1823.

8. Sun XG, Hansen JE, Stringer WW. Oxygen uptake efficiency plateau (OUEP) best predicts early death in heart failure[J]. Chest, 2012, 141(5)： 1284-1294.

9. Agostoni P, Magini A, Andreini D, et al. Spironolactone improves lung diffusion in chronic heart failure[J]. Eur Heart J ,2005, 26(2)： 159-164.

10. 孙兴国. 整体整合生理学医学新理论体系： 人体功能一体化自主调控[J]. 中国循环杂志, 2013, 28(2)： 88-92.

11. 孙兴国.生命整体调控新理论体系与心肺运动试验[J].医学与哲学(人文社会医学版), 2013, 34(3)： 22-27.

12. 孙兴国. 整体整合生理学医学新理论体系I： 呼吸调控新视野[J]. 中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 295-301.

13. 孙兴国. 整体整合生理学医学新理论体系II： 循环调控新视野[J]. 中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)：302-307.

14. 孙兴国. 整体整合生理学医学新理论体系III： 呼吸循环调控环路中神经体液作用模式[J]. 中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 308-315.

15. 孙兴国.从整体整合生理学医学新理论看弥散功能-DLCO解读中的误区[J]. 中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 353-356.

16. 孙兴国. 从整体整合生理学看传统的肺弥散功能-DLCO解读的误区[M]. //王辰. 呼吸与危重症医学2012-2013.北京：人民卫生出版社, 2013： 415-417.

17. 中华医学会心血管病学分会，中华医学会心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[S].中华心血管病杂志, 2014, 42(2)： 98-122.

18. Miller MR，Hankinson J，Brusasco V，et al．Standardisation of spirometry[S]．Eur Respir J, 2005, 26： 319-338．

19. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation , 2001, 104(4)： 429-435.

20. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Gas exchange detection of exercise-induced right-to-left shunt in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2002, 105(1)：54-60.

21. American Thoracic Society (Medical Section of the American Lung Association). Lung function testing： selection of preference values and interpretative strategies[J]. Am Rev Respir Dis 1991, 144(5)： 1202-1218.

22. Miller A, Thornton JC, Warshaw R, et al. Single breath diffusing capacity in a representative sample of the population of Michigan, a large industrial state： predicted values, lower limits of normal, and frequencies of abnormality by smoking history[J]. Am Rev Respir Dis 1983, 127(3)： 270-277.

23. Guazzi M, Marenzi G, Alimento M, et al. Improvement of alveolar-capillary membrane disusing capacity with enalapril in chronic heart failure and counteracting effect of aspirin[J]. Circulation, 1997, 95(7)： 1930-1936.

Preliminary study of clinical significance of decreased DLCO in patients with left ventricular heart failure

TAN Xiao-yue, SUN Xing-guo△, HU Sheng-shou, ZHANG Jian, HUANG Jie, CHEN Zhi-gao, MA Li

（State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Fuwai Hospital, National Research Center of Clinic Medicine for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037, China）

Objective:is study aimed to investigate the feature of DLCO (Dif f usion Lung Capacity for Carbon Monoxide) in CHF (left ventricular heart failure) patients, underlying pathophysiological mechanism and clinical signif i cance. Methods: We retrospectively studied the DLCO, pulmonary ventilation function, cardiopulmonary exercise testing and related clinical information in severer HF patients. Results: Peakseverely decreased to 34±7 percentage of predicted(%pred) and anaerobic threshold to 48±11%pred in all patients. DLCO moderately decreased to 63±12%pred and there were 25 patients lower than 80%pred. FVC, FEV1, FEV1/FVC and TLC were 75±14%pred, 71±17%pred , 97±11%pred, and 79±13%pred, which indicated borderline or mild restrictive ventilatory dysfunction.e decrease of DLCO was more severe than those of TLC, FEV1 and FVC. Conclusion: For patients with severe CHF, cardiopulmonary exercise function is extremely limited, DLCO generally moderately declines and ventilation function is merely mildly limited. DLCO is the parameter for cardiopulmonary coupling, ref l ecting limitation of the cardiovascular dysfunction while without ventilatory limit.

chronic heart failure; diffusion lung capacity for carbon monoxide; pulmonary function test; cardiopulmonary exercise testing; integrated holistic physiology; integrated holistic medicine; new theory

R541.6+1

A

1000-6834 (2015) 04-357-004

＊ 【基金项目】国家自然科学基金医学科学部面上项目（81470204）；国家高新技术研究发展计划(863计划)课题(2012AA021009);中国医学科学院国家心血管病中心科研开发启动基金（2012-YJR02)

2015- 06-05

2015-07-05

△【通讯作者】Tel： 010-88398300 ；E-mail： xgsun@labiomed.org