周良辅

·述评·

从诱导低温到诱导常温
——临床医生的探索

周良辅

周良辅，男，福建莆田人，1941年出生，1965年毕业于上海第一医学院医学系，先后在上海华山医院普外科、手外科和神经外科任住院医生、主治医生，1984年起任该院神经外科主任至今。1986年在美国明尼苏达大学神经外科任荣誉研究员。1989年晋升上海医科大学神经外科教授、博士研究生导师。目前是复旦大学附属华山医院神经外科主任、教授、博士生导师、享有国家特殊贡献津贴专家、上海市神经外科临床医学中心主任、上海市神经外科急救中心主任、上海市华山神经外科(集团)研究所所长、华山医院神经外科主任、复旦大学神经病学研究所副所长、WHO神经研究和培训中心副主任、上海医科大学神经病学教研组主任。全国政协委员(九、十届)，复旦大学和上海市卫生局专科学术委员，美国Neurosurgery、Surgical Neurology杂志国际编委，日本Neurologia Medico-chirurgica杂志国际编委、欧洲Neurosurgical Review杂志国际编委、《中国临床神经科学》、《微侵袭神经外科杂志》等副主编、《中华外科杂志》、《中华显微外科杂志》、《中华神经外科杂志》、《中华创伤外科杂志》、《上海医学》、《肿瘤和颅底与五官科杂志》等编委。擅长神经显微外科治疗脑瘤、脑血管病、先天性疾病、脊髓肿瘤、颅底肿瘤。1998年荣获“光华医学奖”，2009年当选中国工程院院士。

诱导低温； 体温控制

亚低温在一些神经系统疾病，特别是重型颅脑外伤和缺血性脑血管病，是主要的治疗方法之一。但是近来一些高级别的循证医学研究指出亚低温治疗效果不好。面对这个问题，我们应该怎么看待和寻找出路？本文就亚低温治疗的历史、脑温的基础研究，以及神经外科重症监护室（neurosurgical intensive care unit，NICU)对发热患者的降温处理等方面和大家进行探讨。

一、低温治疗的历史回顾

低温治疗具有悠久的历史。古希腊名医希波克拉底的著作里就记载了冰敷伤口可以止痛。在我国，中医用冰敷治疗早期的跌打损伤。到了近代，1939年有报道用局部或全身的低温来治疗恶性肿瘤。

现代意义的低温治疗开始于二十世纪五十年代。在1950年至1970年之间，多个临床观察和动物实验都发现降温具有脑保护作用，增强耐受缺血。甚至有报道说淹溺到冰水里或者是埋在雪崩里40 min的人，抢救回来没有并发症，提示低温对人体机能具有保护作用。

低温脑保护的作用机制主要有以下几个方面：(1)抑制有害基因的表达(如NF-κB、p53等)；(2)清除自由基；(3)抑制炎症反应和免疫反应；(4)降低高代谢和毒性产物；(5)抑制程序性死亡的激活；(6)减轻酸中毒；(7)减少兴奋性氨基酸递质释放；(8)减轻脑肿胀等。

二十世纪七、八十年代，普遍认为温度越低越好，那时候开颅以及心脏手术都是采用深低温(20～25℃)。那时没有很好的降温设备，把患者放在冰水里面降温。但后来发现深低温麻醉的并发症很多，包括严重心率失常(如室颤)、复温时休克、胃肠功能紊乱等，患者的死亡率超过10%。

到二十世纪九十年代，开始了亚低温动物实验。最早是美国的Clifton等[1]做了大鼠颅脑损伤实验，认为亚低温具有脑保护作用。以后其他人做了脑缺血，脊髓损伤等亚低温研究。同时开始了全世界范围的临床应用。

进入二十一世纪，出现了二篇颠覆性的文献，作者都是最早提出亚低温治疗的Clifton。一篇多中心随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)发表在2001年新英格兰医学杂志[2]，对392个重型脑外伤患者采用亚低温治疗，在8 h降温达到33℃，维持24 h，结果研究组与对照组死亡率没有统计学差别。分析认为可能是降温太慢，达到低温的时间过长。他的另一个研究发表在2011年[3]，也是多中心RCT，对232个重型脑外伤患者进行快速降温，1.6 h降温达到33℃，维持48 h，结果两组的死亡率也没有显著差别。

亚低温治疗颅脑损伤的效果一直有争论[4]，认为有效的多是单中心RCT，无效的多是多中心RCT。但是对于亚低温治疗心骤停和新生儿缺血缺氧性脑病的争论比较少，都认为是有效的。

亚低温治疗脑外伤效果不好，我认为主要与它的并发症有关。常见的并发症有寒颤、电解质紊乱、酸碱失衡、心律失常、胰岛素抵抗、免疫功能抑制、凝血机制异常等。这些并发症抵消了亚低温的治疗效果。那么，低温治疗的出路何在呢？

二、诱导常温概念的提出

针对亚低温治疗重型颅脑损伤的效果不好，最近提出了“诱导常温”的概念，即把患者的体温控制在36.5～37.0℃。这可能是颅脑损伤治疗的一个新方向。

1.脑温的生理病理研究进展

人脑重占体重2%，但是耗氧量高达全身的20%，耗糖量高达25%，脑代谢至少1/3变成热量，以维持正常脑温。脑死亡患者，体温可以维持在37℃，但因为脑代谢停止，脑温只有4℃。

人脑的温度比核心体温要高1℃左右。脑是温度的高度依赖器官，要维持脑的正常结构和功能，温度波动范围是3℃以内。脑位于颅腔内，脑温调节主要靠脑与血液、脑脊液的热交换，控温的关键脑区是下丘脑。脑的特性是耐冷不耐热。鼠脑在降温到32～34℃时，其血脑屏障通透性仅增加4倍，而当升温到38～42℃时其通透性增加26倍。培养神经元在42℃出现不可逆损伤。临床发现人的体温升高到40℃(升高3℃)出现昏迷、抽搐，而降温要到28℃以下(降低9℃)才产生意识障碍。

2.NICU发热患者降温处理的启迪

Rincon等[5]回顾性分析全美94个NICU中心共13 587个病例，包括重型颅脑损伤、脑出血、蛛网膜下腔出血、急性缺血性中风等，结论是入院时自发发热和低温，特别是前者与住院时死亡率显著相关。

NICU住院患者发热的发生率达70%～90%。发热是NICU患者预后不良的独立因素。对发热的常规处理方法是药物降温、物理降温，较新的方法是血管内降温。NICU常规的做法是将温度降到常温状态(37℃)，可以明显改善预后。

多篇文献指出，诱导常温可以减轻动脉瘤出血后脑代谢水平和顽固性发热[6]；血管内诱导常温比常规退热方法对重症蛛网膜下腔出血、脑出血患者的降温效果更好，且不增加副反应[7]；诱导常温改善蛛网膜下腔出血患者预后[8]；诱导常温可降低重症创伤性颅脑损伤(TBI)患者的脑代谢危象，控制ICP。

有作者将日本神经创伤数据库(2014)与Clifton的研究(2011)比较[9]，结果显示对于弥漫性轴索损伤，诱导常温治疗比亚低温效果要好。但这是回顾性研究，还需要有前瞻性研究来进一步证实。

3.心跳骤停低温治疗温度的提升

亚低温 (33℃)治疗心跳骤停有效是得到公认的。但是现在治疗温度有提升的趋势。2013年Nielsen等[10]对比了治疗温度36℃和33℃对心跳骤停的治疗效果，结果两组的住院死亡率、出院6月死亡或效果差的比例、改良率等均没有显著差异。

4.发热加重TBI大鼠的脑损伤程度

Sakurai等[11]将SD大鼠分为致伤前后发热、致伤后发热、致伤前后常温三组，观察39℃发热对轻型TBI的影响。结果说明发热会明显加重神经元损伤。临床也观察到脑损伤患者发热后神经系统症状急剧恶化。因此将脑损伤患者的体温降到常温，可以起到脑保护作用。

5.降/控温设备的进步

诱导常温方法现在很多，无创的有制冷毯、制冷凝胶、冷帽，这些方法降温慢，难控，可能出现皮肤冻伤。有创法包括股动脉插管降温和经鼻腔蒸发冷却。血管内降温有快速、准确、稳定的优点，缺点是可能发生感染、出血、血栓形成。

各种降温方法比较[12]，降温幅度和速度以血管内降温最好，水循环毯第二，其后是凝胶垫、常规法(冰袋、酒精擦浴等)、空气循环毯；从维持温度恒定来看也是血管内降温最好。

三、结论

纵观诱导低温在实验研究和临床运用的近百年历史，低温的温度由深变浅，近趋向常温。诱导常温既可避免亚低温和发热的副作用，又可维持正常的体内环境，促使脑和全身机能康复，有望应用于治疗重型颅脑损伤、心跳骤停等。

[1] Clifton GL,Jiang JY,Lyeth BG,et al.Marked protection by moderate hypothermia after experimental traumatic brain injury [J].J Cereb Blood Flow Metab,1991,11(1)：114-121.

[2] Clifton GL,Miller ER,Choi SC,et al.Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury[J].N Engl J Med,2001, 22;344(8)：556-563.

[3] Clifton GL,Valadka A,Zygun D,et al.Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury(the National Acute Brain Injury Study：HypothermiaⅡ)：a randomised trial[J]. Lancet Neurol,2011,10(2)：131-139.

[4] Badjatia N.Hypothermia in neurocritical care[J].Neurosurg Clin N Am,2013,24(3)：457-467.

[5] Rincon F,Hunter K,Schorr C,et al.The epidemiology of spontaneous fever and hypothermia on admission of brain injury patients to intensive care units：a multicenter cohort study[J]. J Neurosurg,2014,121(4)：950-960.

[6] Oddo M,Frangos S,Milby A,et al.Induced normothermia attenuates cerebral metabolic distress in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage and refractory ferer[J]. Stroke,2009,40(5)：1913-1916.

[7] Broessner G,Beer R,Lackner P,et al.Prophylactic, endovascularly based,long-term normothermia in ICU patients with severe cerebrovascular disease：bicenter prospective, randomized trial[J].Stroke,2009,40(12)：e657-665.

[8] Badjatia N,Fernandez L,Schmidt JM,et al.Impact of induced normothermia on outcome after subarachnoid hemorrhage：a casecontrol study[J].Neurosurgery,2010,66(4)：696-701.

[9] Suehiro E,Koizumi H,Kunitsugu I,et al.Survey of brain temperature management in patients with traumatic brain injury in the Japan neurotrauma data bank[J].J Neurotrauma,2014,31 (4)：315-320.

[10] Nielsen N,Wetterslev J,Cronberg T,et al.Targeted temperature management at 33℃versus 36℃after cardiac arrest[J].N Engl J Med,2013,369(23)：2197-2206.

[11] Sakurai A,Atkins CM,Alonso OF,et al.Mild hyperthermia worsens the neuropathological damage associated with mild traumatic brain injury in rats[J].J Neurotrauma,2012,29(2)：313-321.

[12] Hoedemaekers CW,Ezzahti M,Gerritsen A,et al.Comparison of cooling methods to induce and maintain normo-and hypothermia in intensive care unit patients：a prospective intervention study [J].Crit Care,2007,11(4)：R91.

2015-07-03)

(本文编辑:张丽)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.06.001

200031上海，复旦大学附属华山医院神经外科

周良辅，Email：lfzhouc@126.com

周良辅.从诱导低温到诱导常温——临床医生的探索[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(6)：321-323.