姜 涛，魏 琴，侯琴琴，马晓洁

0 引 言

传统的抗精神病药物缓解了精神分裂症患者阳性症状。非典型抗精神病药物能缓解患者的阳性和阴性症状，使患者的认知功能提高，但未能解决患者的依从性、复发等问题。典型抗精神病药物阻断多巴胺-2 受体，故可引起或加重记忆损害;非典型抗精神病药物对工作记忆的损害可能与其对多巴胺-1受体的阻断作用有关。很多研究表明抗精神病药能导致精神分裂症患者体重增加，血糖代谢异常［1－3］。本实验在奥氮平诱导肥胖大鼠模型的基础上探讨了抗精神病药源性不良反应致认知功能的损伤。

1 材料与方法

1.1 实验动物 健康清洁级雄性SD 大鼠，40 只，体重270 ～300 g，由新疆医科大学实验动物中心提供，实验动物合格证号:SYXK(新)2011-0001。大鼠分笼饲养，正常光照，温度22 ℃，相对湿度50%～70%，自由饮水和摄食。将SD 大鼠按照随机数字表分为对照组和奥氮平组，每组20 只。

1.2 药品与试剂 奥氮平片(美国礼来药业有限责任公司，批号20061821);血清葡萄糖试剂盒(西安宝信生物技术有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 建立奥氮平诱导的大鼠肥胖模型 大鼠普通饲料饲养1 周后，奥氮平组给予奥氮平(1.2 mg/kg)灌胃，1 次/d，连续4 周。造模期间，对照组和奥氮平组所有大鼠均自由饮食、饮水。每隔2 天称重，奥氮平组大鼠体重超过对照组平均体重20%为模型建立成功［4］。

1.3.2 血脂和血糖测定 实验4 周后，大鼠禁食12 h，于上午10:00 给予3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉尾静脉取血，置EDTA 抗凝管静置至30 ～40 min(25 ～27 ℃)，然后再低速离心(离心半径6 cm，1500 r/min)15 min。用BECMAN CX5 型全自动生化分析仪分别测定总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。用生化比色法测定FBS，所有测定步骤和计算公式均严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.3 Y 型迷宫实验 灌胃结束后用Y 型迷宫(上海移数信息科技有限公司)测试学习记忆能力。将大鼠放入迷宫内适应5 min，使其对三臂(三臂互为120°，呈三等分辐射状)探索进入。然后从起步区臂出发，开始以随机次序变换测试。设定电压75 V，延迟5 s。电击后大鼠直接逃避至安全区为正确反应。每测1 次休息30 s，测10 次休息5 min。以连续10 次测试中有9 次正确反应即为达到学会标准，记录动物达到标准所需电击的次数，以此作为学习能力的指标。24 h 后重复以上实验过程，观察大鼠的记忆能力。每次测试均在安静的、光线稍暗的条件下进行。

1.3.4 Morris 水迷宫测试 Morris 水迷宫视频分析系统为上海ZH-SBS 鼠博士视频软件分析系统。隐匿台定位航行实验:于实验第8 天始，每天训练4 次，连续7 d，记录大鼠找到隐匿台的时间，即为逃避潜伏期。

1.4 统计学分析 用SPSS 13.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间均数比较采用t 检验。以P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 奥氮平对大鼠体重及血脂血糖的影响 奥氮平组灌胃2 周后大鼠体重呈升高趋势，较对照组明显增加，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表1。奥氮平组大鼠在灌胃4 周后血清三酰甘油、总胆固醇、LDL-C 和血糖含量显著高于对照组，差异均有统计学意义(P ＜0.05)。HDL-C 水平低于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表2。

2.2 奥氮平对大鼠迷宫实验的影响 与对照组比较，奥氮平组大鼠学习能力和记忆能力明显减弱，同时逃避潜伏期时间延长，差异均有统计学意义(P ＜0.05)，见表3。

表1 大鼠体重变化的比较(x±s，mg)Table 1 Comparison of weight changes between two groups(，mg)

表1 大鼠体重变化的比较(x±s，mg)Table 1 Comparison of weight changes between two groups(，mg)

与对照组比较，*P ＜0.05

组别 n 1 周 2 周大鼠体重3 周 4周对奥照氮组平 组 22 00 23 92 42..29 20±±65..67 43 33 16 01..2323±±44..91 99 * 33 17 84..02 02±±44..30 77 * 34 30 00..74 84±±53..15 4 7*

表2 奥氮平灌胃4 周后大鼠血脂、血糖水平的比较，mmol/L)Table 2 Comparison of blood lipid，blood glucose levels in 4 weeks after olanzapine administration between two groups，mmol/L)

表2 奥氮平灌胃4 周后大鼠血脂、血糖水平的比较，mmol/L)Table 2 Comparison of blood lipid，blood glucose levels in 4 weeks after olanzapine administration between two groups，mmol/L)

与对照组比较，*P ＜0.05

组别 n 血糖 总胆固醇 三酰甘油HDL-C LDL-C对照组 20 4.90±0.08 1.75±0.04 0.71±0.03 2.57±0.11 0.68±0.04奥氮平组 20 6.06±0.13* 2.98±0.09* 2.61±0.09* 1.68±0.04* 0.96±0.06*

表3 奥氮平灌胃4 周后大鼠迷宫认知功能损害检测比较Table 3 Comparison of maze cognitive impairment detection after olanzapine administration between two groups

表3 奥氮平灌胃4 周后大鼠迷宫认知功能损害检测比较Table 3 Comparison of maze cognitive impairment detection after olanzapine administration between two groups

与对照组比较，*P ＜0.05

组别 n 学习能力(次Y) 型 迷宫实记验忆能力(次) Morris 水迷宫实验逃避潜伏期(s)对照组20 50.25±0.02 45.28±0.04 23.54±0.12奥氮平组 20 82.65±0.12* 80.38±0.16* 62.20±0.10*

3 讨 论

抗精神病药物尤其是非典型抗精神病药物的临床应用均可引起精神分裂症患者体重增加甚至肥胖。本研究显示，奥氮平持续每天灌胃大鼠体重明显增加，血糖血脂代谢紊乱，实验成功建立了奥氮平诱导的大鼠肥胖模型。抗精神病药源性肥胖机制研究的关键技术之一就是复制药源性肥胖模型，通过此动物模型可深入了解长期服用奥氮平所致药物不良反应、安全性及机制研究。此模型可模拟临床患者服用奥氮平后出现体重增加和血糖、血脂紊乱等不良反应，为临床抗精神病药源性肥胖病理机制提供实验基础。

Y 型迷宫实验原理是利用老鼠喜欢阴暗的天性，给予电击刺激，使其逃离阴暗区，趋向一个安全的正刺激(光亮区)，其电击使动物产生应激反应，进而影响学习记忆活动。Y 型迷宫由3 个完全相同的臂组成，每个臂尽头有食物提供装置，根据分析动物取食的策略即进入各的次数、时间、正确次数、错误次数、路线等参数可以反映出实验动物的空间记忆能力［5－6］。Morris 水迷宫实验是一种强迫实验动物，学习寻找隐藏在水中 的一种实验，主要用于测试实验动物对空间位置觉和 觉(空间定位)的学习记忆能力［7－9］。Y 型迷宫对老鼠的伤害比较大;Morris 水迷宫可进行痴呆及其相关模型的评价，实验数据精确，能全面系统地考察实验动物空间认知加工过程。本研究采用2 种迷宫实验可使实验的准确性大为提高，测试结果均显示奥氮平组大鼠的学习和记忆能力障碍，轻度认知功能损害。有研究显示，传统的抗精神病药物对患者认知功能无改善作用，长期使用还可加剧认知功能损害，尤其是损害注意力、行为能力与记忆能力。非典型抗精神病药物对中枢多巴胺受体尤其是D2 受体作用较小，锥体外系反应少，对精神分裂症阴性症状的改善优于传统药物，并具有改善精神分裂症患者认知功能损害的作用［10－11］，但尚无依据说明某种药物能充分改善精神分裂症患者尤其是慢性精神病患者的认知功能损害。本研究结果显示奥氮平对认知功能的损害结论与上述研究报道不一致，推测奥氮平的给药剂量、灌胃时间、给药方式均影响实验结果和结论;同时奥氮平长期服用导致大鼠体内血糖代谢紊乱损伤脑细胞导致认知功能损伤。另外我们推测奥氮平可能对大脑特定的认知功能有损伤或改善作用导致实验结果各异。目前抗精神病药不良反应的影响因素及发病机制的研究已取得了一定的进展，但对于影响因素的研究结果尚不完全一致，某些因素还存在争议，有待今后进一步研究。

很多研究表明抗精神病药物如奥氮平等可导致肥胖、高血糖症、血脂异常［12］。国外文献报道，长期应用抗精神病药后出现体重增加或肥胖的比率高达60%［13］。抗精神病药源性肥胖的确切机制尚未明确，大量的动物实验及临床研究结果认为抗精神病药可通过影响中枢神经递质和受体、糖代谢、脂代谢、神经肽、内分泌(激素)等多种途径使体重增加。无论是典型还是非典型抗精神病类药物均有诱发糖尿病的危险，严重时可发生糖尿病酮症酸中毒。不同类型抗精神病类药物之间，诱发糖尿病的相对危险度不同。最易诱发糖尿病的药物是氯氮平和奥氮平。抗精神病药物诱发的糖尿病通常发生在药物开始治疗的6 个月内。抗精神病药物诱发血糖升高的机制包括［14］:①药物诱导体重增加。②通过拮抗下丘脑多巴胶受体抑制下丘脑对血糖的调节。③药物诱发胰岛素抵抗。④通过阻断毒覃碱M3受体活性抑制胆碱能神经诱导的胰岛素分泌。本研究结果显示，奥氮平诱导肥胖大鼠血糖水平呈时间依赖性升高，随灌胃时间延长，体重逐渐增加，血糖明显增高。奥氮平组大鼠血糖水平升高的同时伴随大鼠学习，记忆能力降低，认知功能出现损伤。研究认为，高血糖可通过对血管的损害、代谢异常、神经元钙稳态与神经递质变化及炎症反应等对脑血管的损害使大脑对信息的认识、加工、整合等过程发生障碍，导致认知反应和处理能力下降。同时高血糖可使大脑的毛细血管增殖，引起血脑屏障通透性增高。血脑屏障功能损害后，更多的炎性因子和抗体通过血脑屏障，攻击脑细胞，导致认知功能下降［15］。有研究表明，健康老年人的认知行为与血糖水平的控制相关，血糖增高是早期认知障碍的独立危险因素［16］。无论是短时的急性高血糖状态，或持续的慢性高血糖都会造成认知功能的损伤［17］。奥氮平可增加精神分裂症患者糖尿病的发生风险并使其病程恶化，进而可以影响认知功能。

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