王健 宋莉 佟小强 杨敏 王超 牛国晨 闫子光 吕天石 关海涛 吕永兴 邹英华

肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗直径＞5 cm的原发性肝癌*

王健 宋莉＊＊佟小强 杨敏 王超 牛国晨 闫子光 吕天石 关海涛 吕永兴 邹英华

(北京大学第一医院介入血管外科，北京100034)

目的探讨肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)联合射频消融(radiofrequency ablation，RFA)对于直径＞5 cm的肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的治疗效果。方法回顾性分析2007年1月～2014年1月30例直径＞5 cm的HCC患者资料，年龄34～83岁，(58.4±12.7)岁。肝内肿瘤均为单发，直径5～17 cm，(7.0±2.6)cm。肝功能Child-Pugh评分A级19例，B级11例。患者一般状态卡氏功能状态(Karnofsky performance status，KPS)评分70～100分，(88.6±10.3)分。治疗顺序:先行TACE治疗，TACE后适时给予RFA。随访过程中如发现肿瘤局部残存或复发，仍行TACE结合RFA治疗。随访终点事件为患者死亡或随访期结束(2014年1月)。采用Kaplan-Meier法进行生存期分析，并对随访结束时尚存活患者的Child-Pugh评分和KPS评分进行治疗前后的统计学比较。结果经TACE和RFA联合治疗后，30例初始病灶中完全灭活23例(76.7%)，未完全灭活7例(23.3%)。随访期内24例(80%)出现肝内新发病灶，6例(20%)未再出现新发病灶。至随访终止，完全缓解(complete remission，CR)9例(30%)，部分缓解(partial remission，PR)1例(3.3%)，疾病进展(progression of disease，PD)7例(23.3%)，死亡13例(43.3%)。存活患者随访期内Child-Pugh评分及KPS评分变化无统计学意义(P＞0.05)。全组随访时间13～60个月，(34.1±14.1)月。中位生存期48个月(95%CI34～62个月)。1、3、5年生存率分别为96.7%、69.5%、33.2%。结论本研究进一步证实TACE联合RFA安全有效，可以控制HCC患者肝内病变的进展，改善其生活质量，生存期数据满意。对于直径＞5 cm的HCC患者，TACE联合RFA是有效的治疗手段之一。

肝脏;肝细胞肝癌;射频消融术;经动脉化疗栓塞术

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常见且恶性程度最高的肿瘤之一，对于确诊的HCC病例，仅有10%～54%的患者适于手术治疗［1～3］。除手术之外，经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)和射频消融(radiofrequency ablation，RFA)都是治疗HCC的有效手段［4～6］。Ni等［7］2013年的荟萃研究表明，TACE联合RFA可以有效改善大肝癌(直径＞5 cm)患者的预后，延长生存期。TACE与RFA联合治疗对于大肝癌的意义重大。本文回顾性分析2007年1月～2014年1月我科经TACE与RFA联合治疗的30例大肝癌患者的资料，旨在就我单位经验，进一步评价其效果，并探讨其临床应用价值。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

HCC的诊断根据中国抗癌协会肝癌专业委员会《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》［8］。病例选择标准:单发HCC，直径＞5 cm，不适宜手术切除。排除标准:多个或弥漫性病灶;严重肝功受损;重度肝功受损导致黄疸、腹水或凝血功能障碍。

本组30例，男26例，女4例。年龄34～83岁，(58.4±12.7)岁。均有乙型肝炎、肝硬化病史，主要临床症状为乏力、腹胀、腹部不适。均行增强CT或MR、腹部多普勒彩超检查，均为肝内单发肿瘤，直径5～17 cm，(7.0±2.6)cm，有典型HCC血供特点［8］。肿瘤位于肝右叶23例，中叶2例，左叶5例。甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)水平:＜20μg/L 6例，20～400μg/L 11例，＞400μg/L 13例。肝功能Child-Pugh A级19例(63.3%)，B级11例(36.7%)。卡氏功能状态(Karnofsky performance status，KPS)评分70～100分，(88.6±10.3)分。

1.2 方法

1.2.1 TACE常规股动脉入路，5 F造影导管肝总动脉造影明确肿瘤区域供血动脉后，以2.8F微导管超选肿瘤供血动脉后给予化疗药物(吡柔比星40～60 mg)与碘油乳剂及颗粒型栓塞剂适量。根据血供多少决定碘油的用量，其总体用量不超过20 ml。颗粒型栓塞剂采用明胶海绵或PVA颗粒。

1.2.2 RFA TACE术后2～3周，待患者栓塞后综合征充分缓解，复查各项化验指标无RFA禁忌时及时进行。均采用经皮经肝途径，于局麻+静脉基础麻醉下完成。RFA系统采用美国RITA公司生产的1500X型射频发生仪，最大输出功率150 W。射频针为StarBurst可张开式多极RFA集束针，集束针群由9根电极组成。根据病灶位置选择RFA影像引导方式，其中26例采用B超结合CT定位，2例采用B超结合X线透视定位(采用美国GE公司angio-4100血管造影机)，2例采用单纯CT定位。RFA术后给予心电监护12小时，同时给予保肝、抗炎、对症、支持治疗。

1.2.3 后续治疗及随访TACE与RFA联合治疗术后第1个月行腹部CT增强扫描，此后每月行彩色多普勒超声复查及生化全项(肝肾功能)、血常规、肿瘤标记物(甲胎蛋白)检查，每3个月行腹部CT增强扫描。对于随诊期间影像学检查提示病灶有残存征象，或出现新发病灶的患者继续TACE与RFA治疗。随访终点设为患者死亡或2014年1月31日。随访结束之前行CT或MRI增强扫描，血生化全项，血常规，肿瘤标记物检查。于随访终点时间对生存患者行KPS评分，Child-Pugh评分评价患者一般状态及肝功情况。

1.2.4 疗效判定总体疗效判定参考欧洲肝病协会推荐标准［9］。以患者开始联合治疗前影像资料为起始点，以随访结束时影像资料为终点进行比较。随访结束时影像学检查提示初治病灶未见肿瘤性强化表现为原发病灶灭活，肝内未见任何肿瘤性强化表现为完全缓解(complete remission，CR)，肿瘤性强化范围减小＞50%为部分缓解(partial remission，PR)，肿瘤性强化范围＞起始25%或肝内存在新发病灶为疾病进展(progression of disease，PD)，PR和PD之间为疾病稳定(stable disease，SD)。

1.2.5 统计学分析采用SPSS14.0软件，以配对t检验比较治疗起始及随访结束时Child-Pugh评分以及KPS评分的变化。Kaplan-Meier法进行生存分析。P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 治疗效果

经TACE与RFA联合治疗，初始病灶完全灭活23例(76.7%)，未完全灭活7例(23.3%)。除初始病灶外，随访期内24例(80%)出现肝内新发病灶，6例(20%)未再出现新发病灶。对于新发病灶均给予TACE+RFA治疗，于随访期内TACE+RFA治疗1～7次，(4.4±1.7)次。至随访终止，死亡13例(43.3%)，生存时间13～54个月，(30.9±13.3)月，死亡原因均为肝癌广泛进展及其相关并发症;生存17例(56.7%)，KPS评分90.0±14.6(50～100)，肝功能Child-Pugh A级15例(88.2%)，B级1例(5.9%)，C级1例(5.9%)，治疗前和随访期结束时肝功能Child评分和KPS评分差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。以随访期截止时间点计算，CR 9例(30%)，PR 1例(3.3%)，PD 7例(23.3%)，死亡13例(43.3%)。全组随访时间13～60个月，(34.1±14.1)月。中位生存期48个月(95%CI 34～62个月)。1、3、5年生存率分别为96.7%、69.5%、33.2%(图1)。典型病例见图2、3。

表1 治疗前后KPS评分和Child-Pugh评分的比较(x±s，n=17)

图1 生存曲线，中位生存期48个月，1、3、5年生存率分别为96.7%、69.5%、33.2%

2.2 并发症及术后反应

1例RFA术后第2天突然右上腹痛，头晕，血红蛋白较术前降低20 g/L，急诊腹部CT平扫提示肝脏被膜下积液，紧急肝动脉造影，未发现明确活动性、动脉性出血征象，给予保肝、抗炎、止血药物处理后病情稳定，复查血红蛋白未再降低，2周后出院。余29例无相关并发症发生。30例均有腹痛，肌内注射止痛药物后均于24小时内缓解。发热5例，最高39.5℃，给予抗炎、对症处理，于术后1周内体温恢复正常。

3 讨论

尽管目前肝癌筛查以及早期诊断的方法日趋成熟，但大肝癌在临床上并不少见，在肝癌的众多分期及预后判断的标准中，肿瘤的大小被认为是重要的独立影响因素。无论是作为被广为接受的肝移植米兰标准，还是UICC肝癌TNM分期，或是我国全国肝癌防治研究协会肝癌CS分期标准，对肿瘤直径5 cm均有重要的描述及临床意义。对于直径＞5 cm的肝癌，可供选择的治疗手段因人而异，TACE和RFA联合治疗HCC成为近期研究热点。Peng等［10］以TACE联合RFA治疗HCC获得的1、3、5年生存率分别为94%、69%、46%。Cheng等［11］报道为82%、47%、36%，Yang等［12］为83%、55%、31%，本研究为96.7%、69.5%、33.2%。本组30例原发病灶均＞5 cm，治疗过程中存在病灶新发，但经过联合治疗仍得到令人满意的结果。

对于TACE、RFA联合治疗，在疗效判定上，考虑到原发性肝癌可在肝内不同部位反复发生，对于任何HCC，即使在初始治疗后达到CR，也可能在治疗随访期内多次、多部位出现新发病灶，并接受重复治疗。若以WHO改良实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)判断疗效，则可能出现从CR到PD再到CR再PD的反复循环过程，这样会造成疗效判定上的混乱。因此本研究中，我们忽略中间过程，仅以治疗起始和随访终点为统计时间点，以欧洲肝病研究协会(European Association for the Study of the Liver，EASL)标准进行疗效判定。同时比较在治疗起点和终点的患者肝功能Child-Pugh评分、KPS身体功能状态评分。这样能够简单而有效地判定RFA、TACE联合治疗的效果。同样，因为HCC具有多中心起源及肝内反复发生的特点，本研究不设无瘤生存期(tumor-free survival，DFS)指标，只将总生存期(overall survival，OS)作为研究对象。

本研究中，直径＞5 cm的大肝癌经1次或多次联合治疗后初始病灶得到完全灭活的达到23例(76.7%)，其中一例肝内病灶直径17 cm(图3)，经过2次TACE、RFA治疗，病灶完全灭活，并经24个月随访未再出现新发病灶而达到CR。另一例大肝癌直径13 cm(图2)，位于肝门区，首次就诊时已经出现梗阻性黄疸，肝功Child B级，经2次TACE、RFA治疗，原发病灶完全灭活，肝功恢复到A级，但由于随诊期间出现肝内其他部位新生病灶，最终归类于病变PD，经继续介入微创治疗，患者已经生存36个月，目前处于带瘤生存状态，生活质量满意。本组9例在随访期结束时达到CR，其中6例在原发病灶得到完全灭活后，未再出现新生病灶，另外3例在随访期内出现新发病灶，经多次联合治疗最终达到CR。

图2 男，42岁，治疗前CT示肝内巨大占位，肿块直径13 cm(A);动脉造影可见肝内肿瘤血供丰富(B); TACE治疗后肿块血供未显影(C);行末次TACE、RFA治疗时肝内肿块体积已明显缩小(D);随访3年增强CT提示初治病变完全灭活(E);但肝内出现新发病灶，提示疾病PD(F)图3女，46岁，治疗前CT提示肝内巨大占位，肿瘤直径17 cm(A);TACE治疗后肿瘤血供未显示(B)，经2次TACE、RFA治疗后2年，CT提示病灶完全灭活(C)，肝内未出现新发病灶，疾病CR

本研究进一步证实RFA联合TACE安全有效，可以控制肝内病变的进展，改善大肝癌患者的生活质量，生存期数据满意。对于直径＞5 cm的原发性肝癌，TACE联合RFA是有效的治疗手段之一。

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Transarterial Chemoembolization Combined with Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma Bigger Than 5 cm

WangJian，SongLi，TongXiaoqiang，etal.
DepartmentofInterventionalRadiologyandVascularSurgery，PekingUniversityFirst Hospital，Beijing100034，China

:SongLi，E-mail:vanjian0987@sina.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of radiofrequency ablation(RFA)combined with transarterial chemoembolization(TACE)for hepatocellular carcinoma(HCC)bigger than 5 cm.MethodsFrom January 2007 to January 2014，thirty HCC patient with lesion diameter bigger than 5 cm were enrolled in this study.The age ranged 34-83 years old(mean，58.4± 12.7 years old).The tumor size was 5-17 cm(mean，7.0±2.6 cm).The liver function was assessed by the Child-Pugh scores，with A in 19 cases and B in 11 cases.And clinical status of each patient was evaluated by the Karnofsky performance status(KPS) scores showing 70-100 points(mean，88.6±10.3 points).For all the lesions，RFA was given at appropriate time after TACE.If residual lesions or recurrent lesions were found during follow-up period，TACE+RFA was given repeatedly when possible.The KPS scores and Child-Pugh scores were evaluated by the end of the follow up.The estimated overall survival and medians for survival time was analyzed statistically.ResultsAmong the 30 initial lesions，complete ablation was achieved in 23 cases(76.7%)and partial ablation in 7(23.3%).During the follow-up period，new lesions developed in 24 patients(80%)and no reemergence oflesions in 6 patients(20%).Among the whole group，complete remission(CR)was obtained in 9 cases(30%)，partial remission(PR)1 case (3.3%)，progression of disease(PD)in 7 cases(23.3%)，and death in 13 cases(43.3%).The follow-up time was 13-60months(mean，34.1±14.1 months).The estimated median survival time was 48 months(95%CI:34-62 months).The 1-，3-and 5-year survival rates for whole group were 96.7%，69.5%，and 33.2%，respectively.Conclusions For patients with HCC bigger than 5 cm，RFA+TACE can effectively control the local lesion.The estimated overall survival is excellent.

Liver;Hepatocellular carcinoma;Radiofrequency ablation;Transarterial chemoembolization

R735.7

A

:1009-6604(2015)10-0878-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.10.005

2015-03-12)

(

2015-07-23)

(责任编辑:王惠群)

北京大学-清华大学生命科学联合中心临床青年人才培育项目(201301018)

＊＊通讯作者，E-mail:vanjian0987@sina.com