温淑娴 温旺荣

大肠癌相关的microRNA谱

温淑娴 温旺荣★

由于大肠癌（colorectal cancer，CRC）的筛查措施缺乏灵敏性和特异性，目前大肠癌的阳性筛查率仍然较低，对大肠癌进行早期诊断仍较困难。近年来国内大肠癌的发病率不断上升，对大肠癌的早期基因诊断已成为研究热点。MicroRNA是近年备受关注的一系列非编码的单链小分子核糖核酸序列，其广泛存在于人体的组织和循环系统当中，参与机体多种生理和病理过程的调控。研究发现，microRNA在大肠癌及其癌前疾病的发病发展过程中存在显著变化，在实验模型中通过调节相应的microRNA的表达量可以起到抑制或促进肿瘤细胞生长的作用。由此推测microRNA与大肠癌的发病密切相关，对其进行深入研究可能为大肠癌的早期诊断和治疗提供重要的新思路。

大肠癌；MicroRNA；早期诊断

［KEY WORDS］Colorectal cancer；MicroRNA；Early diagnose

大肠癌是全球第三常见的恶性肿瘤，据世界卫生组织统计，2008年全球大肠癌的发病人数超过一百二十万，病死人数超过60万［1］。随着我国城市化进程和人口老龄化速度加快，近年来我国大肠癌的发病水平不断升高［2］。2010年我国男性大肠癌新发病例在全部恶性肿瘤中排名第五，发病率为23.38/10万。我国女性大肠癌新发病例在全部恶性肿瘤中排名第三，发病率为18.30/10万。发病率高于世界平均水平［3］。

早期局限性大肠癌患者的病死率约为7%～26%，而转移性大肠癌患者则高于 80%［4］，提示早期诊断对降低大肠癌的病死率至关重要。粪便潜血试验（fecal occult blood test，FOBT）是目前应用最广泛的大肠癌筛查措施，但其对早期大肠癌敏感性较低 （约 30% ～50%）［5］。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是最常用的大肠癌血清标记物，但其特异性较低，在肝硬化、炎症性大肠疾病均可上升。尽管肠镜检查是目前筛查大肠癌最可靠的诊断工具，但其较高的费用及侵入性的特点限制了它的应用，无法用于筛查。寻求一种非侵入性的、敏感而特异的大肠癌筛查分子标志物已成为目前亟待解决的问题。

血清中的分子标志物包括 DNA、RNA、mRNA、microRNA和蛋白质分子，但在大部分晚期腺瘤（advanced adenomas，AA）和早期的大肠癌病人中，microRNA的灵敏度（83%～91%）和特异度（70%～95%）在以上分子标志物中最高［6］，血清中的microRNA不被RNA酶降解，能够耐受不同的pH、温度而稳定存在，并可反复冻融。众多研究证明microRNA在大肠癌癌前疾病、大肠良性肿瘤以及大肠癌患者体内表达失调，与大肠癌的发生发展密切相关。因此，血清中的microRNA可能成为最具潜力的新型大肠癌诊断分子标志物。下面就有关大肠癌相关的microRNA谱的研究进展加以阐述。

1 microRNA与几种大肠癌癌前疾病的关系

1.1 腺瘤性息肉（adenomatous polyps）

流行病学的研究表明大肠腺瘤是大肠癌最常见的癌前疾病。腺瘤发生癌变的风险与腺瘤的大小、绒毛状特征、异型增生的程度、患者年龄及病变部位等因素息息相关。在分期越晚的大肠腺瘤组织中，miR-192的下调程度越显著，且异常的miR-192与p53的突变事件并存，提示miR-192失调是大肠原位癌形成的原因之一［7］。研究发现与正常组织相比，miR-21在低分化上皮样腺瘤组织中的表达量增加约1.5倍，在高分化上皮样腺瘤组织中增加约2.2倍，在大肠癌组织中增加约4.8倍，提示随着大肠病变的发展，miR-21的表达逐渐增加，是一种致大肠癌的microRNA。该研究还证实大肠癌抑制基因 （programmed cell death 4，PDCD4）的表达与miR-21呈负相关，进一步确证miR-21的致癌作用［8］。

1.2 Lynch综合征和家族性大肠腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）

Lynch综合征和FAP是最常见的遗传性大肠癌的癌前疾病，研究表明两者的病理改变均与microRNA的表达失调关系密切。Lynch综合征又名遗传性非息肉病性结肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是一种常染色体显性遗传病，由错配修复基因（mismatch repair genes，MMR genes）的种系突变致使复制时错配修复功能缺陷从而引起微卫星不稳定（microsatallite instability，MSI）和对结直肠癌及某些其他癌症的遗传易感性增加。MMR基因是miR-155的靶基因，miR-155可以显著下调MMR基因的蛋白产物水平，从而促使Lynch综合征患者发生细胞及分子水平的改变，诱发癌变［9］。有研究表明联合miR-622，miR-362-5p和miR-486-5P三种 microRNA即可准确区分 Lynch综合征相关大肠癌和散发性MSI大肠癌 （AUROC= 0.77）［10］。

FAP的发生由腺瘤样结肠息肉易感基因（adenomatous Polyposis Coli，APC）突变所致，缺失或失活的APC可引起KRAS（V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）或p53基因的改变。FAP中，KRAS突变被视为大肠癌癌变的早期标志，此时癌变细胞处于不可检测的增殖过程中。KRAS是miR-143的靶基因，其表达水平与miR-143呈负相关［11］，提示 miR-143是一种抑癌microRNA。

1.3 炎症性大肠疾病 （inflammatory bowel disease，IBD）

IBD包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病 （Crohn＇s disease，CD），2008年Wu等人首次报道了microRNA在IBD中的改变［12］。

2010年，Magali等人利用 RT-PCR技术评估IBD患者组织样本中超过300种microRNA，结果发现炎症性UC和CD的microRNA表达谱大部分相似，利用8种microRNA（miR-26a、 miR-29a、miR-29b、miR-30c、miR-126*、miR-127-3p、miR-196a和miR-324-3p）可以将IBD患者和正常对照区分开来。此外，在功能失调性的非炎症相关IBD患者的大肠黏膜组织中同样存在microRNA谱的改变［13］。

与CD患者的正常肠道组织相比，其狭窄肠道组织中miR-29的表达显著下调。miR-29下调使转移性生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表达增加，TGF-β1可以增加胶原Ⅰ和Ⅲ的转录从而导致肠道纤维化引起肠道狭窄。研究还发现存在肠道狭窄的CD患者血清中的miR-29同样存在表达下调的情况［14］。

UC的急性期与非急性期microRNA的表达谱存在差异。急性期miR-192表达减少，在非急性期，miR-192不发生改变［15］。2012年，Feng等人报道miR-126和miR-21在急性期UC患者体内显著上调，并通过转染miR-126拟似物至HT29细胞中评估 IkBa mRNA的含量来探讨 miR-126与IkBa的关系。通过western blot分析发现IkBa的蛋白产物被显著抑制，证实IkBa为miR-126的靶基因［16］。此外，在大肠不同部位的microRNA也存在表达差异。如活动期的CD患者发病部位为乙状结肠者miR-236，miR-106和miR-19表达上调，而发病部位为回肠者miR-16、miR-21、miR-223和miR-594表达上调［15］。

大肠癌癌前疾病癌变风险大，对其进行早期诊断和治疗是预防大肠癌的关键。microRNA在几种常见的大肠癌癌前疾病中均存在表达失调，且microRNA的改变绝大部分与大肠癌患者体内相应的microRNA的改变一致，提示microRNA对大肠癌的早期形成起着重要的作用。利用灵敏度和特异性较佳的microRNA对大肠癌癌前疾病进行筛查，有望发现早期癌变征兆，及时治疗。

2 microRNA与大肠癌的发生发展关系

按照microRNA对癌症的作用机制可以大致分为致癌microRNA和抑癌microRNA两类，在广泛癌症中以致癌microRNA的表达为主。常见的致癌microRNA有miR-155、miR-21、miR-92a、miR-29、miR-31、miR-622、miR-23a、miR-24、miR-18a、 miR-220、 miR-221等。常见的抑癌microRNA有Let-7、 miR-143、 miR-145、 miR-192、miR-320、miR-126等。现选择部分研究较为成熟的microRNA分述如下：

2.1 致癌microRNA及其作用机制

2.1.1 miR-155

miR-155是一种明确的致癌microRNA，其调控的靶基因多达100多种。miR-155在淋巴细胞中高度表达，胸腺是其在人体组织中含量最丰富的器官。miR-155有助于形成淋巴细胞的转录，在适应性免疫多样化的生物调控功能中扮演重要角色。

在大肠癌患者体内miR-155的表达显著上调，促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭，增加癌细胞的耐药性以及与不良预后相关。2013年Jan等人应用黑色素瘤小鼠模型研究了 CD8+T细胞中miR-155的抗肿瘤反应。与野生型CD8+T细胞相比，miR-155-/-CD8+T细胞促肿瘤生长的作用较弱，小鼠具有较长的生存期限。通过实验模型上调miR-155的表达量时，其促肿瘤生长的作用大大加强［17］。同年，Benjamin等人首次发现活化的晚期糖基化终产物受体 （RAGE）与硫100结合蛋白（S100P）结合形成RAGE/S100P复合物，该复合物通过增加大肠癌细胞内的激活蛋白1（AP-1）调控miR-155的表达水平。去除S100P后引起miR-155含量的下降，外源性的S100P可引起miR-155表达增加，但是使用抗RAGE抗体后，外源性的S100P则无法使miR-155的表达增加［18］。

上 皮 细 胞 向 间 质 细 胞 转 变 （epithelialmesenchymal transition，EMT）是肿瘤远处转移的其中一个分子机制，该机制介导多种肿瘤细胞的迁移和侵袭，并与大肠癌的不良预后相关。在EMT中，由于粘附分子表达下调，内皮细胞间的粘附减弱，促进了肿瘤细胞的迁移。miR-155是此转移途径的重要媒介。miR-155重要的靶基因——紧密连接蛋白1（Claudin-1）是完整膜蛋白家族的一员，其mRNA的3′UTR包含了miR-155的高度保守的结合部位，Claudin-1有利于调节一系列的细胞生理功能，如细胞的增殖、迁移、EMT。Claudin-1在大肠癌组织中表达增加，并影响肿瘤的发生发展进程［19］。

2.1.2 miR-21

miR-21在多种肿瘤细胞的增殖、凋亡和转移等过程中扮演着重要的角色。研究表明miR-21在大肠癌患者组织间质的成纤维细胞中显著上调，高于大肠癌肿瘤细胞内miR-21的水平［20］。上调的miR-21可以减少大肠癌肿瘤细胞的凋亡以及加强其增殖能力，其水平与临床分期呈正相关，不但增加肿瘤的复发率，而且可缩短生存期限。目前明确的 miR-21靶 基 因 包 括 phosphate and tensin homologue（PTEN）、PDCD4、human ras homolog gene family memberB （Rho B）、transforming growth factor beta receptor 2 （TGFBR2）和reversion-inducing-cysteine-rich protein with Kazal motifs（RECK）等，异常增加的miR-21可以显著下调其靶基因的mRNA和蛋白产物。

大肠癌患者肿瘤组织中上皮细胞的侵袭能力增加与间质中成纤维细胞内的miR-21异常增加有关。miR-21的侵袭能力是依赖 matrixremodelling enzyme （MMP2）完成的。RECK是MMP2的抑制剂，当上调RECR的水平或是抑制MMP2的活性时，miR-21的侵袭能力都会被削弱。

Liu等人报道利用miR-21诊断大肠癌的ROC曲线下面积为0.802，诊断晚期腺瘤的ROC曲线下面积为0.709［21］，提示miR-21对大肠癌具有良好的诊断性能。与原位大肠癌患者比较，miR-21在转移性的大肠癌患者的血清中显著上调，提示miR-21可能为大肠癌转移相关microRNA［22］。然而，Pablo等人通过对102例大肠癌患者血清中的miR-21检测后发现，低表达的血清miR-21可能与肿瘤局部复发的发生相关，通过增加miR-21的表达可以减少死亡率，延长生存时间［23］。这与之前有关大肠癌中miR-21的改变及其作用的报道并不一致，说明绝大部分microRNA仍具有研究的空间和必要。

2.1.3 miR-17-92簇

miR-17-92簇是一组致癌的microRNA，定位于13q31，包含miR-17-5P、miR-17-3P、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a和 miR-92a，在大肠癌及其他肿瘤中表达增加。上调miR-17-92簇的表达量或加强其靶基因的c-myc的表达可加速肿瘤发展的进程［24］。利用miR-17-5p和miR-20a转染至体外培养的人结肠癌HT29细胞后发现两者均能够将细胞阻滞在S期，促进HT29细胞的增殖，抑制靶基因E2F1蛋白的表达水平，进一步奠定了miR-17-92簇在大肠癌细胞周期调控中可能发挥癌基因作用的理论基础［25］。2009年，miR-92a首次被报道属miR-17-92簇，与正常对照组比较miR-92a在血清中的含量显著上升，提示其可能是一种潜在的非侵入性大肠癌分子标志物［26］。meta分析显示血清中miR-92a的灵敏度为76%，特异度为64%［27］，提示了miR-92a在大肠癌诊断上的临床价值。miR-18a被报道在大肠癌患者的血清中显著升高，利用miR-18a诊断大肠癌的ROC曲线下面积为0.804，术后miR-18a的水平显著低于术前［28］。miR-17-92簇在大肠癌患者的组织及血清中表达上调，且灵敏度、特异度较高，不但可作为大肠癌早期筛查的非侵入性分子诊断标志物以及患者术后评估、复发监测的指标，且为大肠癌的靶向治疗——microRNA分子药物的设计提供了重要的思路。

2.1.4 miR-135b

miR-135b在正常组织中含量甚微，但在大肠癌中表达显著升高，并与肿瘤分期、不良预后相关。通过抑制大肠癌小鼠模型中miR-135b的表达可抑制肿瘤细胞的生长、增殖，诱导细胞凋亡。Wu等人研究发现miR-135b和miR-31在大肠癌和晚期腺瘤患者体内表达增加，而IBD患者体内变化不显著。对于大肠癌患者的检测miR-135b的灵敏度是78%，晚期腺瘤为73%，两者的特异度约为68%［29］。

APC基因突变是大肠癌发病重要的分子机制之一。APC是miR-135b的靶基因，APC的丢失触发miR-135b的过度表达，引起PTEN/PI3K通路失调，从而导致细胞的过度增殖和凋亡抑制。通过抑制APC的表达亦可增加大肠细胞内miR-135b的表达［30］。肿瘤转移抑制基因1（MTSS1）也是 miR-135b的靶基因之一，miR-135b通过抑制MTSS1蛋白产物的表达从而诱导肿瘤细胞增殖和侵袭。在HCT-116细胞中转染miR-135b抑制物后，MTSS1的表达上调，肿瘤细胞的迁移能力被削弱。提示抑制致癌microRNA的表达可能成为大肠癌治疗的新思路［31］。

2.1.5 miR-29a

miR-29a被认为是一种新型的肿瘤转移介导因子。miR-29a通过对其靶基因KLF4的调控从而影响细胞的增殖、侵袭和转移等功能。当加强KLF4的表达时，miR-29a促进细胞增殖的能力则被削弱。在EMT中发挥重要作用的MMP2是KLF4的靶基因，当miR-29a过表达或KLF4被敲除时，MMP2表达上调，而钙粘蛋白表达下降，细胞间的粘附能力减弱，从而促使了肿瘤细胞的远处转移［32］。miR-29a在肝转移性大肠癌患者的血清中显著升高，利用血清miR-29a区分肝转移性大肠癌患者和非转移性大肠癌患者的灵敏度和特异度均达到75%［33］。此外，利用血清miR-29a对晚期腺瘤和正常对照组进行诊断，ROC曲线下面积达0.769［34］。Kuo等人通过meta分析得出miR-29a、miR-29c可作为监测大肠癌患者早期复发的指标的结论［35］。这些发现均提示了miR-29a在大肠癌发生发展中的地位，尤其是对大肠癌的转移、早期复发等方面可能起到重要的作用，对血清中的miR-29a进行早期监测有望延长患者的生存期限和提高患者的生存质量。

2.2 常见抑癌microRNA的作用机制

2.2.1 Let-7

Lethal-7（Let-7）是 microRNA家族中最早被发现的成员之一。目前人体中已被确认的10种成熟的Let-7家族成员包括let-7a、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f、let-7g、let-7i、miR-98和miR-202，其中成熟的let-7a和let-7f由前体序列加工产生（let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3；let-7f-1、let-7f-2）［36］。在正常组织中，Let-7正常转录、加工，结合至靶mRNA的互补位点，通过抑制蛋白翻译或者改变mRNA的稳定性来抑制基因表达，最终使细胞的生长、增殖、分化和凋亡保持在正常水平。

多方研究发现Let-7在大肠癌细胞中表达下调［37-39］。高表达的Let-7在体内和体外均可抑制细胞增殖，提高肿瘤患者的总生存率和延长无进展生存时间。30%～40%的大肠癌患者存在KRAS突变，该基因突变与肿瘤的侵袭力增加以及不良的预后密切相关。KRAS是 Let-7a的靶基因，KRAS突变时，Let-7a表达下调，促使大肠癌发生，提示let-7家族可抑制肿瘤信号通路。此外，KRAS 3′UTR的Let-7互补位点（LCS6）的单核苷酸多态性还可能影响着转移性大肠癌患者的生存期［37］，提示 Let-7还可以用于大肠癌预后的评估。

LIN28b是Let-7的其中一个靶基因，其与prilet-7的环部或 pre-let-7的茎部结合，可以抑制Drosha或 Dicer的作用，从而抑制 Let-7的合成［38］。此外，LIN28b也可能是通过与pre-let-7结合并影响其尿苷化从而阻碍 Let-7的成熟［36］。目前，LIN28b被认为是 “癌胚基因”，可促进细胞恶性转化并特异高表达于部分进展期肿瘤，如肝细胞癌和结肠癌［39］。

2.2.2 miR-145

miR-145是最早被报道与大肠癌发病相关的一种明确的抑癌microRNA，位于5q32，该断裂位点在肿瘤发生时常常发生删失。miR-145具有抑制肿瘤组织生长、侵袭和转移的作用，在大肠癌组织以及癌前腺瘤息肉中均显著下调，提示其可能作为大肠癌早期诊断的血清标志物。miR-145介导的细胞增殖抑制作用很可能是通过直接与靶基因c-Myc的3′UTR互补结合从而抑制靶基因的转录［40］。Lea等人发现p53介导miR-145表达上调，从而影响 c-Myc的效应［41］。miR-145常常与miR-143共同转录，组成miR-145-143簇，两者具有共同的靶基因［40］。

2014年Yuan等人报道miR-145在淋巴结转移性大肠癌患者的组织中表达上调，与其他报道不一致。笔者指出，这可能提示microRNA在肿瘤的不同阶段表达存在差异，并通过调控不同的靶基因实现肿瘤的发生发展。如在大肠癌早期，miR-145抑制的靶基因与细胞生长相关，下调的miR-145导致肿瘤细胞的恶性增殖。而在大肠癌晚期，miR-145调控的靶基因可能与抗转移作用相关，miR-145表达上调，导致肿瘤细胞的侵袭和转移［42］。

3 血清microRNA在大肠癌筛查、诊断、治疗、复发监测和预后评估中的作用

早期采用高通量的microRNA芯片技术对组织中的microRNA谱进行系统性地检测。Aaron等人通过对84份大肠癌组织及配对的正常组织中的389种microRNA进行分析，结果发现37种microRNA表达失调，其中包括miR-20a，miR-106a，miR-21等［43］。该方法可以有效构建某种疾病的microRNA谱，为研究某种疾病的分子病理特征提供重要的平台。但是该方法费用高昂，不适用于临床上大肠癌患者的筛查。血清microRNA在大肠癌以及其相关癌前疾病的不同发病时期乃至不同的发病部位均存在差异，且较其他血清分子标志物稳定、灵敏，有望成为大肠癌早期诊断的血清分子标志物。研究发现miR-17-3p以及miR-92a在大肠癌患者体内均表达上调，利用miR-92可以有效区分大肠癌患者（灵敏度89%、特异度70%）［44］。但是大部分microRNA在多种肿瘤中均表达失调，特异性较差，因此寻找一种大肠癌特异性较佳的microRNA至关重要。如某种在大肠癌癌前疾病及大肠癌患者血清中均发生改变的microRNA，并随疾病程度加深改变幅度增加，则提示该microRNA可应用于大肠癌的早期筛查，并能够通过血清中该microRNA的含量评估该患者的疾病进程。联合表达上调的致癌microRNA和表达下调的抑癌microRNA，构建大肠癌筛查microRNA谱，联合大肠癌血清标志物癌胚抗原等筛查措施有助于开展一组灵敏度和特异度均较理想的检测指标，实现大肠癌的早期诊断。

肿瘤特异性相关microRNA编码基因的发现为肿瘤的基因治疗提供了新的靶点，近年来，microRNA在大肠癌治疗上的设想也得到了初步验证。研究发现高水平的Let-7a在KRAS基因突变的耐化疗性大肠癌患者中可能解除EGFR的耐药性［45］，说明Let-7家族能够通过抑制突变的KRAS基因改善化疗药物的敏感性，为解决临床化疗耐药难题提供了新思路。血清中的miR-19a能够预测晚期大肠癌患者对一线化疗方案FOLFO的耐药情况［46］，提示 miR-19a失调与大肠癌患者的生存期、预后密切相关。2014年，Song等人报道利用miR-21的抑制剂可以抑制大肠癌肿瘤细胞的增殖和侵袭，并能够下调miR-30的表达，减少血管再生，是大肠癌治疗的新策略［47］。血清中特定的microRNA水平能够提示大肠癌患者的化疗耐药情况，在一定程度上规避化疗药物的滥用、误用。研究发现抑癌microRNA以及致癌microRNA抑制物能够改善化疗药物的敏感性甚至起到抑制癌细胞增殖的作用，为设计microRNA分子药物提供了可喜的前景。每个内源性microRNA可调控上千个靶点，单纯模拟某些特定microRNA设计分子药物可能引起某些副作用。根据此情况目前人工合成了基因特异性microRNA（microRNA mimics，拟microRNA），它是根据特定靶基因的3′UTR末端设计的一小段寡核苷酸链，对目的基因进行封闭，模拟体内microRNA的作用方式，具有较高特异性［48］。虽然microRNA分子药物研发的安全性与有效性仍需更多的临床验证，但这些研究为大肠癌患者的靶向治疗构筑了美好的蓝图。

致癌microRNA在大肠癌患者的肿瘤组织以及血清中表达显著上调，通过对手术或化疗后血清中相应microRNA表达水平的监测［49］，可能有利于大肠癌患者的预后判断及提示肿瘤复发。目前已有研究发现大肠癌患者血清中 miR-18a的含量在术后显著下降［28］，Kuo等人的meta分析认为miR-29a、miR-29c可作为监测大肠癌患者早期复发的指标［35］，这些发现都表明microRNA在大肠癌的预后评估和复发监测等方面有着极大的应用价值，可对临床医生的诊疗起到指导作用。

4 总结

大肠癌无论在国内外均有较高的发病率和死亡率，早期诊断可以有效提高患者的生存率及减少肿瘤的转移和复发。microRNA作为最具潜力的大肠癌血清分子标志物，在近年来获得研究者的广泛关注。研究者利用microRNA的生物合成、作用机制以及疾病相关性等较为成熟的理论基础，开辟了microRNA与大肠癌的研究新天地。虽然目前大肠癌相关的microRNA的研究已取得了较大的进展，但仍然存在一些问题，例如与大肠癌相关的microRNA种类繁多，其检测的灵敏度和特异度尚未完全清楚，血清microRNA的水平与疾病程度是否相关，且目前有关microRNA在大肠癌发病发展中的作用机制也无一致的观点等等。因此，对大肠癌相关microRNA谱的研究将有利于进一步探索其作用机制及特点，为甄选最具价值的大肠癌筛查microRNA及microRNA在大肠癌治疗、复发监测、预后评估等方向提供重要的新思路。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［2］Sankaranarayanan R，Ramadas K，Qiao YL.Managing the changing burden of cancer in Asia［J］.BMC Medicine，2014，12：3-19.

［3］Chen W，Zheng R，Zhang S，et al.Annual report on status of cancer in China，2010［J］.Chin J Cancer Res，2014，26（1）：48-58.

［4］Edwards BK，Noone AM，Mariotto AB，et al.Annual Report to the Nation on the status of cancer， 1975-2010，featuring prevalence of comorbidity and impact on survival among persons with lung，colorectal，breast，or prostate cancer［J］.Cancer，2014，120（9）：1290-1314.

［5］Hutchison J，Cohen Z，Onyeagucha BC，et al.How microRNA influence both hereditary and inflammatorymediated colon cancers［J］.Cancer Genet，2013，206（9-10）：309-316.

［6］Ganepola GA，Nizin J，Rutledge JR，et al.Use of bloodbased biomarkers for early diagnosis and surveillance of colorectal cancer［J］.World J Gastrointest Oncol，2014，6 （4）：83-97.

［7］Tsikitis VL.White I， Mori M，et al.Differential expression of microRNA-320a，-145，and-192 along the continuum of normal mucosa to high-grade dysplastic adenomas of the colorectum［J］.Am J Surg，2014，207（5）：717-722.

［8］Fassan M，Pizzi M，Giacomelli L，et al.PDCD4 nuclear loss inversely correlates with miR-21 levels in colon carcinogenesis［J］.Virchows Arch，2011，458（4）：413-419.

［9］Valeri N，Gasparini P，Fabbri M，et al.Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（15）：6982-6987.

［10］Balaguer F，Moreira L，Lozano JJ，et al.Colorectal cancers with microsatellite instability display unique miRNA profiles［J］.Clin Cancer Res，2011，17（19）：6239-6249.

［11］Chen WX，Ren LH and Shi RH.Implication of miRNA for inflammatory bowel disease treatment：Systematic review［J］.World J Gastrointest Pathophysiol，2014，5（2）：63-70.

［12］Wu F，Michellel Z，Anil T，et al.MicroRNAs are differentially expressed in ulcerative colitis and alter expression of macrophage inflammatory peptide-2 alpha ［J］.Gastroenterology，2008，135（5）：1624-1635.

［13］Fasseu M，Tre'ton X，Guichard C，et al.Identification of Restricted Subsets of Mature microRNA Abnormally Expressed in Inactive Colonic Mucosa of Patients with Inflammatory Bowel Disease［J］.Plos One，2010，5（10）：e13160（1-12）.

［14］Nijhuis A，Biancheri P，Lewis A，et al.In Crohn's disease fibrosis-reduced expression ofthe miR-29 family enhances collagen expression in intestinal fibroblasts［J］.Clin Sci（Lond），2014，127（5）：341-350.

［15］Wu F，Zhang S，Dassopoulos T，et al.Identification of microRNA associated with ileal and colonic Crohn's disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2010，16（10）：1729-1738.

［16］Feng X，Wang H，Ye SC，et al.Up-Regulation of microRNA-126MayContributeto Pathogenesisof Ulcerative Colitis via RegulatingNF-kappaB Inhibitor IkBa［J］.Plos One，2010，7（12）：e52782（1-12）.

［17］Dudda JC，Salaun B，Ji Y.et al.MicroRNA-155 is required for effector CD8+T cell responses to virus infection and cancer［J］.Immunity，2013，38（4）：742-753.

［18］Onyeagucha BC，Mercado-Pimentel ME，Hutchison J，et al.S100P/RAGE signaling regulates microRNA-155 expression via AP-1 activation in colon cancer［J］.Exp Cell Res，2013，319（13）：2081-2090.

［19］Zhang GJ，Xiao HX，Tian HP，et al.Upregulation of microRNA-155 promotes the migration and invasion of colorectal cancer cells through the regulation of claudin-1 expression［J］.Int J Mol Med，2013，21（6）：1375-1380.

［20］Bullock MD， Pickard KM， Nielsen BS， et al.Pleiotropic actions of miR-21 highlight the critical role of deregulated stromal microRNAs during colorectal cancer progression［J］.Cell Death Dis，2013，4：e684（1-10）.

［21］Liu GH，Zhou ZG，Chen R，et al.Serum miR-21 and miR-92a as biomarkers in the diagnosis and prognosis of colorectal cancer［J］.Tumour Biol，2013，34（4）：2175-2181.

［22］Yin J，Bai ZQ，Song JN，et al.Differential expression of serum miR-126， miR-141 and miR-21 as novel biomarkers for early detection of liver metastasis in colorectal cancer［J］.Chin J Cancer Res，2014，26（1）：95-103.

［23］Menendez P，Padilla D，Villarejo P，et al.Prognostic implicationsofserum microRNA-21 in colorectal cancer［J］.J Surg Oncol，2013，108（6）：369-373.

［24］He L，Thomson JM，Hemann MT，et al.A microRNA polycistron as a potential human oncogene［J］.J Nature，2005，435（9）：828-833.

［25］常金荣，桂蜀华，邓汝东，等.MiRNA-17-92基因簇对大肠癌HT29细胞周期调控机制研究［J］.广州中医药大学学报，2014，31（1）：113-117.

［26］Ng EKO，Chong WWS，Jin H，et al.Differential expression of microRNAs in plasma of patients with colorectal cancer： a potential marker for colorectal cancer screening［J］.Gut，2009，58（10）：1375-1381.

［27］Yang X，Zeng ZY，Hou YX，et al.MicroRNA-92a as a potential biomarker in diagnosis of colorectal cancer：a systematic review and meta-Analysis［J］.Plos One，2014，9（2）：e88745（1-7）.

［28］Zhang GJ，ZhouT，Liu ZL，et al.Plasma miR-200c and miR-18a as potential biomarkers for the detection ofcolorectal carcinoma［J］.Molecular and Clinical Oncology，2013，1：379-384.

［29］Wu CW，Ng SC，Dong Y.et al.Identification of microRNA-135b in stool as a potential noninvasive biomarker for colorectal cancer and adenoma［J］.Clin Cancer Res，2014，20（11）：2994-3002.

［30］Valeri N，Braconi C，Gasparini P，et al.MicroRNA-135b promotescancerprogression by acting asa downstream effector of oncogenic pathways in colon cancer［J］.Cancer Cell，2014，25（4）：469-483.

［31］Wu W，Wang Z，Yang P，et al.MicroRNA-135b regulates metastasis suppressor 1 expression and promotes migration and invasion in colorectal cancer［J］.Mol Cell Biochem，2014，388（1-2）：249-259.

［32］Tang W，Zhu Y，Gao J，et al.MicroRNA-29a promotes colorectal cancer metastasis by regulating matrix metalloproteinase 2 and E-cadherin via KLF4 ［J］.British Journal of Cancer，2014，110：450-458.

［33］Wang LG，Gu J.Serum microRNA-29a is a promising novel marker for early detection of colorectal liver metastasis［J］.Cancer Epidemiology，2012，36：e61-e67.

［34］Huang ZH，Huang D，Ni SJ，et al.Plasma microRNAs are promising novel biomarkers for early detection of colorectal cancer［J］.International Journal of Cancer，2010，127：118-126.

［35］Kuo TY，Hsi E，Yang IP，et al.Computational analysis of mRNA expression profiles identifies microRNA-29a/ c as predictor of colorectal cancer early recurrence［J］.Plos One，2012，7（2）：e31587.

［36］Wang XR，Cao L，Wang YY，et al.Regulation of let-7 and its target oncogenes（Review）［J］.Oncology Letters，2012，3：955-960.

［37］Smits KM，Paranjape T，Nallur S，et al.A let-7 microRNA SNP in the KRAS 3'UTR is prognostic in early-stage colorectal cancer［J］.Clin Cancer Res，2011，17（24）：7723-7731.

［38］Newman MA，Thomson JM，Hammond SM，et al.Lin-28 interaction with the Let-7 precursor loop mediates regulated microRNA processing［J］.RNA，2008，14（8）：1539-1549.

［39］King CE，Wang L，Winograd R，et al.LIN28B fosters colon cancer migration， invasion and transformation through let-7-dependent and-independent mechanisms ［J］.Oncogene，2011，30（40）：4185-4193.

［40］Mohit S，Mo YY.miR-145-mediated suppression of cell growth，invasion and metastasis［J］.Am J Transl Res，2010，2（2）：170-180.

［41］Gregersen LH， Jacobsen AB， Frankel LB， et al.MicroRNA-145targetsYESandSTAT1incolon cancer cells［J］.Plos One，2010，5（1）：e8836（1-10）.

［42］Yuan W，Sui C，Liu Q，et al.Up-Regulation of microRNA-145 associates with lymph node metastasis in colorectal cancer［J］.Plos One，2014，9（7）：e102017（1-10）.

［43］Aaron JS，Leung SY，Sohn JJ，et al.MicroRNA expression profiles associated with prognosis and therapeutic outcome in colon adenocarcinoma ［J］.JAMA，2008，299（4）：425-436.

［44］Ng EK， Chong WW， Jin H， et al.Differential expression of microRNAs in plasma of patients with colorectal cancer： a potential marker for colorectal cancer screening［J］.Gut，2009，58（10）：1375-1381.

［45］Ruzzo A，Graziano F，Vincenzi B，et al.High let-7a microRNA levels in KRAS-mutated colorectal carcinomas may rescue anti-EGFR therapy effects in patients with chemotherapy-refractory metastatic disease［J］.Oncologist，2012，17（6）：823-829.

［46］Chen Q，Xia HW，Ge XJ，et al.Serum miR-19a predicts resistance to FOLFOX chemotherapy in advanced colorectal cancer cases［J］.Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2013，14（12）：7421-7426.

［47］Song MS，Rossi JJ.The anti-miR21 antagomir，a therapeutic tool for colorectal cancer，has a potential synergistic effect by perturbing an angiogenesis-associated miR30［J］.Front Genet，2014，4：301-312.

［48］张勇，吕延杰，杨宝峰.MicroRNA在人类疾病中的作用及其作为靶点的小分子药物设计［J］.药学学报，2007，42（11）：1115-1121.

［49］Huang Z，Huang D，Ni S，et al.Plasma microRNAs are promising novel biomarkers for early detection of colorectal cancer［J］.Int J Cancer，2010，127（1）：118-126.

MicroRNA profiles research in colorectal cancer

WEN Shuxian，WEN Wangrong★
（Center of Clinical Laboratory Medicine， The First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou，Guangdong，China，510632）

Nowadays，the screening outcome is still unsatisfied and it is still difficult to diagnose colorectal cancer（CRC）for lacking of sensitivity and specificity of screening measures.However，the incidence of CRC is increasing steadily around China in the recent years.So it has become a research hotspot to diagnose CRC in early stage with molecular technology.MicroRNA is a class of small，noncoding single-stranded RNA molecules that widely exist in human tissues and circulatory system and is involved in numerous physiological and pathological process.It has been reported that microRNA presents a significant change during the pathogenetic courses of CRC and CRC precancerous disease.To regulate the expression of microRNA in the experimental model can help to suppress or induce the proliferation of CRC cells.Therefore，it can be speculate that microRNA is closely related to CRC.Further exploring microRNA may offer a novel view to diagnose and treat CRC in early stage.

2011年广东省科技计划（2011B031600315）

广东省暨南大学附属第一医院临床检验中心，广东，广州510632

温旺荣，E-mail：wenwangrong@yeah.net