李莎　白育庭

miR-451与肿瘤的相关性

李莎1白育庭2★

［摘要］miRNAs是一类参与个体发育、细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程并与许多疾病如癌症等的发生和发展密切相关的小分子非编码RNA。miR-451在造血细胞分化成熟过程中起着关键性作用。近年来研究发现其在一些肿瘤如胃肠癌、乳腺癌、肺癌、胶质瘤等中也起着重要的作用。本文主要对miR-451与肿瘤发生发展的相关研究进展作一综述。

［关键词］miRNAs；miR-451；肿瘤；研究

作者单位：1．湖北科技学院药学院，湖北，咸宁437100 2．湖北科技学院临床医学院，湖北，咸宁437100

The relation between miR-451 and tumor

LI Sha1, BAI Yuting2★
(1. Department of Pharmacy, Hubei University of Science and Technology, Xianning, Hubei, China, 437100; 2. Department of Clinical, Hubei University of Science and Technology, Xianning, Hubei, China, 437100)

[ABSTRACT] MicroRNAs are a group of small non-coding RNAs that participate in a wide range of biological processes include individual development, proliferation, differentiation, apoptosis and closely related to the occurrence and development of many diseases such as cancer. MiR-451 plays important roles in promoting erythroid differentiation and maturation and also in some tumors such as gastrointestinal cancer, breast cancer, lung cancer, and glioma. In this paper, the recent advances in the roles of miR-451 in tumor development are reviewed.

[KEY WORDS] MiRNAs; MiR-451; Tumor; Study

microRNA（miRNA）是真核细胞内广泛存在的一类约由20～22个碱基组成的小分子非编码RNA。miRNA主要通过与靶mRNA的3′-UTR互补配对，其参与个体发育、细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程，并与许多疾病如癌症等的发生发展密切相关。近年来miRNA以其对生命活动独特且重要的调控作用而备受关注。肿瘤是目前严重威胁人类生命健康的一类疾病，研究发现miRNA介导了肿瘤（如白血病、肺癌、胶质瘤、乳腺癌、胃肠癌等）的形成、发生与发展等过程。miR-451最早是由Altuvia等在2005年由人脑垂体RNA中提取并命名，位于染色体17q11．2，与原癌基因ERBB2（v-evb-B2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2，ERBB2）区域相邻［1］。miR-451在造血系统，血液系统疾病等方面都有重要作用，并且在白血病、肺癌、胶质瘤、乳腺癌等肿瘤组织中低表达。上调miR-451，可以增加肿瘤的凋亡率。

1　miR-451与白血病

白血病是造血系统中常见的恶性肿瘤，在儿童和青壮年恶性肿瘤中发病率居首位，然而目前发病机制及病因还不清楚［2］。对40例儿童早前B急性淋巴细胞白血病（B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，pre-B-ALL）和8例正常标本进行的研究发现，在儿童pre-B-ALL中miR-451的表达明显低于正常对照组，表明miR-451在pre-B-ALL的发展中起着重要作用［3］。Lopotova［4］等对慢性髓细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）患者与正常人进行研究，发现miR-451在CML患者体内明显低表达，而且miR-451与BCRABL的表达相互抑制，故推测miR-451与BCRABL由同一个环路调节。BCR-ABL原癌基因与BCR基因形成的融合基因，可引起蛋白激酶持续性激活，从而使白细胞过分增殖故而出现慢性髓细胞白血病。由此推测，BCR-ABL与miR-451可能成为慢性髓细胞白血病基因治疗的一个新靶点［4］。

2　miR-451与肺癌

肺癌是本世纪发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一［5］。近年来，肺癌的发病率在一些国家特别是发达国家逐年增高，严重威胁了人类的生命健康。肺癌可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non small cell carcinoma，NSCLC），其中非小细胞肺癌较常见。miRNA几乎参与了肺癌癌变发展的每一个阶段。在对非小细胞肺癌中miRNA的表达谱进行分析时发现miR-451在肺小细胞肺癌组织中表达是下调的并且下调程度最大，进一步的研究发现miR-451异常表达可显著抑制和降低RAB14蛋白表达，RAB14蛋白表达恢复可部分抑制NSCLC细胞中miR-451肿瘤抑制功能，提示miR-451调节肺癌细胞的存活部分是通过下调RAB14实现的［6］。因此，miR-451／RAB14相互作用的靶向性对NSCLC患者可成为一个新的治疗应用。此外，在对30个NSCLC术后放疗患者依据预后及复发率所分的放疗敏感组和放疗抵抗组中的miRNA的表达进行检测时，发现miR-451在放疗敏感患者是上调的，结果提示miR-451可能增强了NSCLC细胞的放疗敏感度［7］。Bian等另外研究发现，miR-451在NSCLC细胞系A549中的异位表达不仅抑制了细胞增殖而且也增加了A549对顺铂的化疗敏感性，推测其作用机制可能是miR-451抑制了Akt信号通路，逆转了Bax／ Bcl-2比值，故miR-451有望和肺癌化疗药物联合使用来治疗肺癌［8］。

3　miR-451与胶质瘤

胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤，具有易复发、无控性增殖、侵袭性生长的特点。胶质瘤本质是一种常伴有原癌基因过表达和抑癌基因突变缺失的多基因异常疾病。因此，从基因水平探讨胶质瘤已成为医学研究领域的热点。近年来，越来越多的研究表明miR-451的异常表达与胶质瘤的发生发展密切相关。研究证实miR-451影响胶质瘤的增殖、迁移等能力，并且在胶质瘤细胞迁徙性分析中，miR-451的表达水平是降低的［9］。胶质瘤是一种生长非常迅速的肿瘤，在其快速生长的同时对葡萄糖和氧等营养成分的需求量也在增加，当这些供给不足时就会产生酸化、缺氧等，从而使得胶质瘤细胞的微环境不断地改变。AMPK （AMP-activated protein kinase）是一种主要的能量利用细胞感受器，通过代谢应激被激活，用以提升糖的摄取和能量的储存，这种路径激活可以是使细胞适应低能量利用率时期，从而避免细胞的死亡［10］。当细胞微环境中葡萄糖充足时miR-451高表达，抑制了AMPK信号通路，进一步抑制了细胞的迁徙和侵袭性；当葡萄糖不足时miR-451的表达水平受到抑制，并激活AMPK路径，增加了细胞的存活和迁徙；同时也提出miR-451的表达水平高时，抑制了AMPK信号通路，从而使得肿瘤细胞保持一定的增值率［11］。另外也有研究表明，增加miRNA-451的表达，可以降低肿瘤细胞的生长，阻滞G0／G1期，并且增加肿瘤细胞的凋亡，降低其侵袭性；此外miR-451的高表达降低了Akt1的活性，并且CyclinD1、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9及Bcl-2的表达也降低，而p27的表达是增加的，表明miR-451可能是通过作用于AKT信号传导通路而诱导细胞凋亡的［12］。Yuan等也分析证实CAB39是miR-451的一个直接靶基因，miR-451通过直接抑制CAB39靶基因，间接抑制了PI3K／AKT通路来影响胶质瘤的增殖、迁移等［13］。

4　miR-451与乳腺癌

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升的趋势，miR-451可能参与了乳腺癌的发生发展。miR-451在细胞间质和乳腺癌组织中高表达并且乳腺癌细胞MCF-7可向外分泌miR-451，提示miR-451有望成为乳腺癌诊断的指标之一［14］。乳腺癌易出现耐药性，而它的耐药性是导致其治疗失败的的主要原因之一［15］。研究发现miRNA与乳腺癌的耐药性也密切相关，P糖蛋白是造成乳腺癌多药耐药的最重要的耐药蛋白之一，而miR-451能造成乳腺癌多药耐药细胞系中P糖蛋白的过表达，使得细胞耐药性增强［16］。miR-451在乳腺癌耐阿霉素细胞MCF-7／DOX中低表达，可见miR-451与乳腺癌耐药细胞的多药耐药基因的表达呈负相关［17］。并且在用他莫昔芬治疗乳腺癌时所产生的乳腺癌内分泌治疗耐药，是通过上调14-3-3ζ而导致的，其机制是通过下调miR-451，从而造成14-3-3ζ过表达［18］。

5　miR-451与胃肠道肿瘤

胃癌是全球高发恶性肿瘤之一，胃肠道肿瘤也严重威胁着人类的生命健康。miR-451在胃肠道肿瘤中的作用逐渐被认识，其在胃癌细胞中是下调的，并且它的下调与预后差相关［19］。Konishi［20］等也验证了miR-451在胃癌组织细胞中的表达与正常的组织细胞的相比是明显降低的，同时也发现miR-451在术后胃癌患者血浆中表达比在术前胃癌患者血浆中明显降低，并且在胃癌患者血浆中的表达比在正常人血浆中的表达明显升高。miR-451在胃癌组织细胞中的表达跟在血浆中的表达趋势为什么不一样，目前还不清楚，但是因miR-451在胃癌血浆中的显著的异常表达，有望成为胃癌患者的血液生物标志物用于监测肿瘤的动态变化［20］。研究者对40例结直肠癌患者癌组织及8种结肠癌细胞株中miR-451的表达水平进行检测，与正常组织相比，miR-451在结直肠癌患者癌组织及结肠癌细胞株中均呈明显的低表达［21］。Li等将miR-451模拟物通过脂质体2000转染至结肠癌细胞SW620中，结果发现miR-451表达的增加抑制了癌细胞的生长，并且可能是通过下调PI3／AKT通道而产生抑制作用的［22］。

6　miR-451与肝癌

肝癌包括转移性肝癌和原发性肝癌2种，其中原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，我们日常所说的肝癌多指原发性肝癌，原发性肝癌的发病率居全球第五位［23］，其侵袭力强、死亡率高。患者通常在早期没有特异症状，一旦出现症状多数已到了晚期，此时缺少有效的治疗方法，预后比较差，故早发现早治疗对肝癌预后尤其重要。随着miRNA在肿瘤方面的广泛研究，miRNA在肝癌发生发展中的作用逐渐被认识。研究发现，与正常肝上皮细胞和相邻的非癌组织相比，miR-451在肝癌组织与细胞中的表达明显下调；进一步的实验表明miR-451下调促进肝癌细胞的增长，上调则抑制肝癌细胞的增长，通过生物信息学确认IKK-β是miR-451的一个直接靶蛋白，并且miR-451可能是通过直接抑制IKK-β来抑制肝癌细胞的增殖［24］。另有研究也证明miR-451抑制了肝癌的发展，并且主要是通过调节转录激活因子2的表达来抑制肝癌细胞迁移［25］。

7　miR-451与骨肉瘤

骨肉瘤多源于长骨的干骺端，是威胁儿童和青少年生命的最常见的恶性骨肿瘤，其转移力和病死率较高，随着科学的发展，治疗技术的不断提高，骨肉瘤患者的短暂生存率得到了显著的提高，但发生肺转移的患者的病死率仍然较高［26］。随着miRNA在肿瘤方面的广泛研究，miRNA在骨肉瘤中的作用也逐渐被关注。研究表明miR-451在骨肉瘤细胞中是下调的，并且miR-451上调可以抑制骨肉瘤细胞的增殖，这种抑制作用可能是通过调节PGE2和CCND1的表达来实现的［27］。另外，Jones等通过将化疗敏感和不敏感的骨肉瘤中miRNA的表达谱进行比较，发现miR-451在化疗不敏感的骨肉瘤中的表达明显下降，提示miR-451可能与骨肉瘤的化疗性相关［28］。脱嘌呤／脱嘧啶核酸内切酶1（apurinic／apyrimidinic endonuclease 1，APE1）是哺乳动物中最主要的核酸内切酶，具有DNA损伤修复活性和氧化还原功能，在骨肉瘤放疗抵抗中发挥着核心调节作用，抑制APE1能明显增强骨肉瘤放疗敏感性。研究发现在APE1敲低的骨肉瘤细胞中，miR-451的表达是显著上调的，推测APE1可能通过作用于miR-451，影响miR-451对其靶基因MDR1的调控，从而介导骨肉瘤肿瘤细胞的化疗抵抗［29］。

8　miR-451与其他肿瘤

最近研究发现，miR-451在卵巢癌患者血清中是明显的异常表达，有望成为卵巢癌诊断潜在的血清生物标志物［30］。研究者还发现miR-451在卵巢癌耐药细胞株中的表达是上调的，分别用不同浓度的化疗药羟基脲（不通过P-gp介导）和长春碱（通过P-gp介导）处理用miR-451抑制剂转染过的卵巢癌耐药细胞株，发现卵巢癌耐药细胞株对长春碱的敏感性增加，而对羟基脲的敏感性并没有得到明显提高，提示miR-451是通过MDR1／P-gp介导而参与卵巢癌耐药的［31］。学者在对肾癌组织中miRNA进行检测时，发现miR-451在肾癌转移组织和非转移组织中存在着显著的差异表达，并且在对肾细胞癌患者血清中miR-451进行检测时发现miR-451水平是下调的，提示miR-451可能成为肾细胞癌的分子标志物［32］。Hui等研究发现头颈部鳞癌未复发患者与复发者相比，miR-451上调了4．7倍，提示miR-451与头颈鳞癌的进展有关［33］。另外，miR-451也参与食管癌并且上调miR-451可抑制食管癌EC9706细胞增殖和侵袭，促进细胞凋亡，推测该作用可能是通过PI3K／Akt信号传导通路实现的［34］。

9　小结

综上所述，miR-451在肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、胶质瘤、肝癌等肿瘤中都起着重要的作用，参与了肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等过程，并且在肿瘤诊断治疗及药物耐药性等方面扮演者一定的角色。miR-451是一种癌增殖的调节子，并且可抑制多种肿瘤细胞的增殖、分化并促进肿瘤细胞的凋亡。在多种肿瘤组织中miR-451表达是下调的。上调miR-451，可以增加肿瘤细胞的凋亡率。miR-451在肿瘤病人的血浆中显著上调或下调，有望成为肿瘤血液生物标志物用于监测肿瘤的动态变化及肿瘤的诊断与治疗。目前，虽然对miR-451在各种肿瘤中都有所研究，但是这些研究都还处于初级阶段，对于其在肿瘤中的各种作用机制都还不是很清楚，深入透彻地了解miR-451在特定癌症中的作用、分子机制和调控网络有助于更好地了解癌症的发病机制，并能更好地找出相应的治疗方法。

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通讯作者：★白育庭，E-mail：xybyt0628＠163．com

基金项目：湖北省自然科学基金重点项目（2011CDA064）