李红芳 吕占云 齐子友 郝永楠 张爱梅

(济宁医学院附属医院,山东 济宁 272029)

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体脑炎临床特点及诊治体会

李红芳 吕占云△齐子友 郝永楠 张爱梅

(济宁医学院附属医院,山东 济宁 272029)

目的 探讨富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich gliomainactivated-1，LGI1)抗体阳性边缘叶脑炎临床特点、诊断、治疗及预后。方法 对近期收治的1例LGI1抗体脑炎患者的临床症状、影像学检查结果及诊治过程进行总结性回顾，进而对该患者的整个诊治过程进行分析与探讨。结果 男性患者临床表现为精神行为异常及癫痫发作，抗癫痫药物抵抗，颅脑MRI提示双侧颞叶内侧异常信号，血和脑脊液检测显示LGI1抗体阳性。经激素冲击治疗，效果良好，后联合静注丙种球蛋白，达到临床痊愈。结论 LGI1抗体脑炎是一种具有独特临床表现的自身免疫性疾病，通过血清学检测可明确诊断，对患者早期正确诊断并及时开展免疫干预治疗，能够达到良好的预后。

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白；边缘叶脑炎；免疫疗法

边缘叶脑炎(limbic encephalitis，LE)是一种累及大脑边缘性结构(海马、杏仁核、岛叶、扣带回皮质)的中枢神经系统炎性疾病[1]，最早由Corsellis于1968年进行报道。早期临床发现LE患者多伴有小细胞肺癌、胸腺瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤，因此认为LE的发生与肿瘤相关，因此又将其称之为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)。富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich gliomainactivated-1，LGI1)抗体脑炎属于LE的一种较为罕见类型，是一种与LGI1抗体相关且对免疫治疗敏感，且有良好预后的脑炎。其临床表现为：患者出现急性或亚急性的智力下降、反应迟钝，且伴有显著的精神行为异常、癫痫或痫性发作[2]、顽固性低钠血症等临床症状，在患者血和脑脊液中可以检测到 LGI1抗体阳性。现将我院诊治的1例LGI1抗体相关脑炎临床特点及相关检查结果进行报道，并在此基础上结合相关文献进行分析和讨论。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者男性，33岁，因“突发意识不清、肢体抽搐1d”于2013年12月12日入院。患者入院前1d曾突然出现意识丧失、呼之不应，伴有双眼上翻、牙关紧闭、口吐白沫，四肢强直抽搐，当时无二便失禁，持续2min左右抽搐停止，20min后意识转清，急呼120来院就诊，急诊行颅脑CT未见异常，留观给予甘露醇等药物对症治疗，次日行颅脑MRI未见明显异常，普通脑电图未见癫痫波，遂离院。次日，患者乘坐公交车时再次出现意识不清，四肢强直抽搐等症状发作，伴有小便失禁，持续2min后缓解，再次来诊，急诊以“癫痫查因 病毒性脑炎？”收入院。

2 诊治经过

2.1 相关检查结果

患者血尿便常规、肝肾功、血脂血糖、血生化、血清氨结果均正常。甲状腺功能及相关抗体、叶酸、维生素B12结果正常。抗核抗体全谱阴性。血及脑脊液病毒学检查均为阴性。癌胚抗原 8.60ng/ml，肿瘤相关抗原72-424为27U/ml(偏高)，CA125、CA199、CA153、NSE、CYFRA21-1、PSA及FPSA结果均正常。脑电图：中度异常脑电图，可见弥漫性慢波，未见癫痫样异常放电。影像学检查：颅脑MRI平扫+增强，双侧颞叶内侧FLAIR异常信号，符合脑炎改变。腹部彩超、胸片、心电图未见异常。腰穿：脑脊液压力160mm H2O。脑脊液常规：无色清亮，白细胞计数5×106/L，葡萄糖4.0mmol/L，氯化物125mmol/L；脑脊液蛋白定量0.40g/L，未找到抗酸杆菌、隐球菌、细菌；脑脊液免疫球蛋白(IgG、IgM、 IgA)均在正常范围内。血LGI1-Ab强阳性(++)，脑脊液LGI1-Ab阳性(+)。

2.2 治疗及预后

给予甲强龙 1000mg/d，连续3d；后改为500mg/d,连续7d静脉点滴，抑制免疫反应，阿昔洛韦1500mg/d静脉点滴抗病毒，并给予丙戊酸钠缓释片500mg/q 12h、左乙拉西坦片0.5g/q 12h 口服控制癫痫发作，奥氮平5mg/qd口服控制精神症状。治疗后癫痫发作逐渐控制，精神行为异常较前减少，饮食好，二便正常。9月26日复查显示：血LGI1抗体弱阳性，2014年10月4日给予第二轮静脉点滴丙种球蛋白30g/d,连续5d治疗，激素逐渐减量，于2014年12月8日停用。2015年5月8日门诊随诊，患者一般情况好，记忆力、计算力可，无精神症状、癫痫发作，生活能力基本恢复，回归工作岗位。复查血LGI1抗体弱阳性，颅脑MRI提示双颞叶内侧轻度萎缩，其它检查无肿瘤迹象。

3 讨论

LE是一种较为常见的自身免疫性疾病，患者临床表现为急性或亚急性的智力下降、精神异常及癫痫发作。LGI1抗体脑炎作为LE的一种特殊类型，近年来才逐渐被认识，经国内外相关研究发现，LGI1抗体脑炎患者的血清和(或)脑脊液中可检测到LGI1抗体的存在，其抗体类型为电压门控钾通道抗体，是抗神经元表面抗原的抗体的一种类型。LGI1抗体脑炎于常见LE的最大差别是不与恶性肿瘤合并发病，且对免疫球蛋白治疗反应良好，故早期正确诊断，对患者的治疗、康复及预后均尤为重要。

3.1 LGI1抗体脑炎的临床特点

LGI1抗体脑炎患者多见于50岁以上人群，且60%～70%的患者为男性[3]，本例患者年龄为33岁，发病年龄相对轻，在临床方面主要具有以下特点。

3.1.1 精神行为异常或认知障碍 该患者首先自感为记忆力特别是近记忆力减退，反应迟钝，行为异常，视听幻觉，睡眠障碍及具有较强烈的抑郁情绪，且伴有自主神经功能紊等症状，这与国内近期报道的患者情况基本一致[4]。

3.1.2 癫痫发作 本例LGI1抗体脑炎患者癫痫发作行为表现为全身强直阵挛发作，未监测到有典型的面-臂肌张力障碍发作(faciobrachialdystonic seizures，FBDS)发作，但患者癫痫发作期间有幻嗅情况出现，因此不除外颞叶癫痫发作的可能。后该患者逐渐出现记忆力下降、精神行为异常，此阶段符合LE的一般表现。住院期间应用多种抗癫痫药物无效，诊断明确后，应用类固醇激素及丙种球蛋白进行治疗[5]，效果良好，癫痫基本得到控制，这与文献报道该病的临床特点基本一致。

3.2 LGI1抗体脑炎的辅助检查

3.2.1 实验室检查 1)LGI1抗体检测：患者血清学和脑脊液自身抗体检测对LE的诊断非常重要，且血清及(或)脑脊液中能够检测到LGIl抗体是诊断LGI1抗体脑炎的特异性指标。据文献报道[6]，LGIl抗体阳性患者合并肿瘤的概率不超过10%，且随着免疫治疗的进行，患者抗体梯度也会逐渐下降。因此，LGIl抗体阳性并不能作为副肿瘤性脑炎的特异性指标。本例患者入院时LGI1抗体检测呈阳性，但随着免疫治疗的开展，LGI1抗体水平下降非常迅速，出院及复诊时患者LGI1抗体检测为弱阳性，这与文献报道一致。但该患者合并癌胚抗原、肿瘤相关抗原等肿瘤指标异常，不排除合并潜在肿瘤的可能，需要长期随访观察。

2)低钠血症：LGI1抗体脑炎患者血清学检查结果的一大特点为反复的、难以纠正的低钠血症。在所有LGIl抗体脑炎患者中，有60%～80%的患者可能出现难以纠正的顽固性低钠血症，相关文献提示持续低钠血症是对患者及时进行LGIl抗体检测的线索之一[7]。

本例患者未出现顽固性低钠血症，但有癌胚抗原和肿瘤相关抗原72-424升高现象，需密切进行随访观察，以便早期发现肿瘤迹象。

3.2.2 影像学检查 LE可以累及大脑边缘系统外的神经系统，这与中枢系统的各种自身免疫性抗原不仅存在于边缘系统，还存在于大脑皮质、脑干及小脑等部位。LGI1抗体脑炎患者的异常影像学表现多为双侧颞叶的T2、FLAIR高信号，少数患者仅显示一侧海马区信号异常。除颞叶内侧最常被累及外，基底节区也可受累。功能影像学(如PET-CT)常显示患者一侧或双侧海马区、基底节区代谢增高，但少数也可见低代谢改变。本例患者在影像学检查中表现为双侧颞叶内侧T2、FLAIR的高信号，与相关文献报道结果一致[8]。

3.2.3 脑电图 LGI1抗体脑炎患者的脑电图可表现为一侧或双侧颞叶癫痫样放电，局灶或弥漫性慢波活动,但临床上认为其脑电图的改变对疾病的诊断无特异意义。本例患者发作期脑电图有全导联弥漫性慢波出现，提示患者自身免疫性抗原累及广泛大脑皮质，在一定程度上可能提示预后不良。

3.3 LGI1抗体脑炎的鉴别诊断

LGI1抗体脑炎易与以下疾病混淆：1)病毒性脑炎，常有上呼吸道感染或肠道感染病史，出现发热、头痛、精神行为异常，最常见的为单纯疱疹性病毒性脑膜脑炎，颅脑MRI多表现颞叶内侧及额叶眶面异常信号，抗病毒治疗有效 。本例患者入院时即被初诊为病毒性脑炎给予抗病毒治疗，效果不佳，直到血及脑脊液中检测出LGI1抗体才得以确诊。2)代谢性脑病，如桥本氏脑病，多见于甲状腺功能减低患者，表现为意识障碍、癫痫发作、浮肿等症状，甲功三项提示甲状腺功能减低需考虑本病，该病人入院时即考虑到该病，行甲功3项结果正常，可排除。3)抗NMDA受体脑炎，是一种与NMDA受体相关且对治疗有良好反应的脑炎，属于副肿瘤性边缘叶脑炎，受累的患者多为年轻女性，伴有良性畸胎瘤，血或脑脊液可检测到NMDA受体抗体，该病临床表现严重，具有潜在致死性，肿瘤切除和免疫治疗后多数患者可以康复。经查阅文献，该病人怀疑抗NMDA受体脑炎可能，送北京协和医院查自免脑炎6项，提示为LGI1抗体阳性，才让我们对LGI1抗体脑炎有了足够的认识。

3.4 LGI1抗体脑炎治疗及预后

大多数LGI1抗体脑炎患者对类固醇激素、丙种球蛋白或血浆置换效果较好，总体预后良好，少数患者还可自愈。LGI1抗体脑炎与抗NMDA受体脑炎治疗方法基本一致，皮质醇激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换作为一线免疫治疗，对于临床上无缓解的患者建议使用环磷酰胺和(或)利妥昔单抗进行二线免疫治疗。对于少数发现肿瘤的患者，进行针对肿瘤的治疗(如切除术)是合理的。从目前随诊情况看，本例患者已临床痊愈，远期预后尚待进一步随诊观察。

[1] 刘蕾,任连坤,焦劲松.边缘性脑炎与相关抗体的研究现状[J].中华神经科杂志, 2011,44 (10):719-721.

[2] Striano P.Faciobrachial dystonic attacks:seizures or movement disorder?[J].Ann Neurol,2011,70(1):179-180.

[3] Irani S R, Michell A W, Lang B, et a1.Faciobraehial dystonic seizures precede Lgil antibody limbic encephalitis[J].Ann Neurol,2011,69(5):892-900.

[4] 金丽日.富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎一例临床特点[J].中华神经科杂志，2013,46(7):461-464.

[5] Irani S R, Vincent A.The expanding spectrum of clinically-distinctive， immunotherapy responsive autoimmune encephalopathies[J].Arq Neuropsiquiatr,2012,70(4):300-304.

[6] Shin Y W, Lee S T, Shin J W, et al.VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis:clinical manifestations and response to immunotherapy[J].J Neuroimmunol,2013,265(1-2):75-81.

[7] Bakheit A M, Kennedy P G, Behan P O.Paraneoplastic limbicencephalitis:clinico-pathological correlations[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1990,53(12):1084-1088.

[8] Fauser S, Talazko J, Wagner K, et al.FDG-PET and MRI inpotassium channel antibody-associated non-paraneoplastic limbic encephalitis:correlation with clinical coume and neuropsychology[J].Acta Neuro1 Scand,2005,111(5):338-343.

The clinical characteristics and experience of diagnosis and treatment of leucine-rich gliomainactivated-1 antibody encephalitis

LIHongfang,LVZhanyun,QIZiyou,HAOYongnan,ZHANGAimei

(Affiliated Hospital of Jining Medical University,Jining 272029,China)

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics,diagnosis,treatment and prognosis of leucine-rich glioma inactivated-1 (LGI1)-antibody associated limbic encephalitis (LE).MethodsThe clinical symptoms,imaging findings,diagnosis and treatment of one patient with LGI1 were retrospectively reviewed.to analysis and discuss the whole process of diagnosis and treatment.ResultsMale patients showed mental behavior,seizures and antiepileptic drug resistance.Brain MRI showed abnormal signal in bilateral temporal lobe.Blood and cerebrospinal fluid examination showed LGI1 antibody was positive.The effect is good for the patient with the hormone shock therapy,after joint intravenous immune globulin,achieve clinical recovery.ConclusionLGI1 antibody encephalitis is a autoimmune diseases with unique clinical manifestations.Serological testing can confirm the diagnosis of the disease.Patients with early diagnosis and timely immunization intervention could achieve a good prognosis and effectively cure.

LGI1；LE；Immunotherapy

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.06.007

R512.3

A

1000-9760(2015)12-406-03

2015-10-05)

△ [通信作者]吕占云，E-mail：lvzhanyunpp@163.com