王一茹，唐 杰

解放军总医院 超声科，北京 100853

前列腺癌上皮-间质转化研究进展

王一茹，唐 杰

解放军总医院 超声科，北京 100853

上皮-间质转化是上皮细胞向间质细胞转变的过程，其与肿瘤侵袭、转移等恶性行为密切相关，近年受到广泛关注。前列腺癌是老年男性发病率较高的肿瘤，上皮-间质转化在前列腺癌转移过程中具有重要作用。本文对前列腺癌上皮-间质转化研究进展作一综述，为深入了解前列腺癌转移机制及防治提供思路。

前列腺；肿瘤；转移；上皮间质转化

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是危及中老年男性生命的恶性肿瘤。由于环境污染、饮食结构西方化、人口老龄化、前列腺抗原(prostate specific antigen，PSA)筛查和前列腺穿刺活检的推广普及等因素，我国前列腺癌的发病率明显上升。据2012中国肿瘤登记年报统计数据，前列腺癌是我国男性发病排名第6位的恶性肿瘤，其发病率为9.92/100 000，死亡率为4.34/100 000。前列腺癌患者死亡往往是由于肿瘤转移导致的[1]。肿瘤转移是恶性肿瘤的行为特征，其发生进展机制极为复杂。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transitions，EMT)使上皮源性的肿瘤细胞获得迁移、侵袭能力，在肿瘤转移中具有重要作用[2]。本文将对近几年的前列腺癌EMT相关研究，尤其在临床样本中的研究进展作一综述。

1 上皮-间质转化的概念及分类

上皮-间质转化的概念提出于20世纪80年代[3]，是指上皮细胞在一定条件下转化成间质细胞的过程，使之具有更强的迁移、侵袭及抗凋亡能力[4]，并以上皮表型的缺失和间质表型的获得为主要特征。根据不同的生物学环境，EMT分为3个类型：Ⅰ型是指在移植、胚胎发生和器官发育过程中的EMT；Ⅱ型是与组织再生和器官纤维化相关的EMT；Ⅲ型是与肿瘤进展和转移相关的EMT[5]。无论是何种类型的EMT，其关键事件主要包括[2]：上皮细胞间连接的分解；顶端-基底极性的消失；细胞形态中细胞骨架结构的重组和改变；上皮相关基因表达水平的下调和间质表型相关基因的激活；细胞伪足和运动能力的增加；降解细胞外基质蛋白促使侵袭。此外，经历了EMT的细胞还能够抵抗衰老和凋亡。

肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征，癌细胞的侵袭性和转移能力是导致肿瘤患者复发、恶化的病理基础。肿瘤的侵袭、转移过程是多因素参与、动态变化的复杂过程[6]。上皮源性的恶性肿瘤发生EMT能够使肿瘤细胞摆脱细胞-细胞间连接而更具侵袭性，因此在肿瘤的侵袭和转移过程中起着重要作用。对于前列腺癌临床样本中EMT发生、发展相关机制及其与肿瘤预后相关的研究，目前已取得了一定进展。

2 EMT标记物的临床证据

有些学者通过检测临床样本中EMT标记物即EMT相关基因的表达，分析其与前列腺癌分级、分期、转移及术后复发等恶性行为的相关性。Tomita等[7]对83例原位前列腺癌样本进行检测，发现上皮细胞标记物E-cadherin表达与间质细胞标记物N-黏钙蛋白(N-cadheirn)表达呈负相关；Zhang等[8]在267例前列腺癌组织中发现，波形蛋白(vimentin)的高表达与短期内的生化复发具有相关性，但与Gleason评分无相关性；Lang等[9]在54例前列腺癌样本及8例发生骨转移的样本中发现，Vimentin的阳性表达与骨转移及肿瘤低分化相关；Jaggi等[10]在44例根治术的前列腺癌组织中发现，N-cadherin表达增加与Gleason评分密切相关。上述研究在前列腺癌原发灶、转移灶等多种临床样本中检测到EMT相关基因的表达，并认为上皮细胞标记物E-cadherin等表达与前列腺癌预后呈正相关，间质细胞标记物N-cadheirn、Vimentin等表达则与前列腺癌预后呈负相关。

近年文献报道了一些新的参与EMT的基因表达、信号通路及相关蛋白，在临床样本中得到了证实。Ju等[11]研究发现，细胞周期蛋白Cyclin D1能够通过抑制转化生长因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)、Snail和Twist而对前列腺癌患者的预后具有一定提示作用；Zhang等[8]通过对287例行前列腺癌根治术患者的癌组织进行分析并经过7年的随访认为，NF-κB调节的EMT能够预测前列腺癌的生物复发。这些参与EMT的基因在前列腺癌组织中的表达得到证实，使EMT发生机制的研究更加深入，也提供了治疗的新靶点。

然而，也有一部分文献研究并未得出临床样本中EMT相关基因表达与前列腺癌转移具有相关性的结论。Sethi等[12]报道在10例前列腺癌根治术的样本中，E-cadherin的下降与骨转移的发生没有显著的相关性；Vimentin在原发肿瘤和转移癌的表达没有显著统计学差异。这些研究结论的不一致，可能是以下几个原因导致[13]：研究尚缺乏明确的标记物，缺乏纵向评估的病例，病理组织较难全面反应标记物表达的情况。

3 EMT相关转录因子在前列腺癌组织的表达

研究表明，一些转录因子能够抑制上皮细胞E-cadherin的表达，直接参与EMT过程。这些转录因子中较为经典的有Snail、ZEB和Twist家族：Beach等[14]在前列腺癌细胞系中证实，Snail能够直接结合于E-cadherin的E-boxes区抑制转录；Drake等[15]发现，在前列腺癌细胞中沉默ZEB1能够上调E-cadherin的表达而抑制EMT的发生；Wallerand等[16]在转移的膀胱癌和前列腺癌中发现，Twist识别并结合于E-cadherin的E-box区使其沉默；Cho等[17]认为，TGF-β1诱导的STAT3磷酸化和HIF-1的表达通过与Twist1的启动子相结合，使Twist1表达上调，从而促进前列腺癌的浸润。除了在前列腺癌细胞系上进行的机制研究外，这些经典的转录因子在前列腺癌组织中的表达也得到了验证。Graham等[18]对前列腺癌和良性前列腺组织进行了组织芯片的研究，发现ZEB1表达与Gleason评分相关，并在正常前列腺组织中表达缺失；Kwok等[19]对46例前列腺癌和45例良性前列腺增生组织的研究发现，Twist在癌组织中较良性前列腺增生组织高表达，在Gleason评分≥7的组织中高表达，尤其在骨和淋巴结转移灶高表达；Bethnsawy等[20]对197例行前列腺癌根治术患者的局部前列腺癌组织中13个EMT相关基因进行了免疫组化染色分析，其中E-cadherin、Snail、Twist和Vimentin的表达与前列腺癌患者的预后密切相关。

近期研究发现了一些新的参与EMT的转录因子，Wang等[21]SOX(sry-related high mobility group box)家族成员SOX4 (sex-determining region Y-box 4)在前列腺癌细胞中与ERG共同参与EMT的过程；并对241例前列腺癌组织芯片进行分析，认为SOX4在前列腺癌进展中具有重要作用并能够作为预测前列腺癌患者预后的标记物[22]；Katoh等[23]关于FOX(Forkhead box)家族的综述中指出FoxC2、FoxM1、FoxF1和FoxO1等通过直接参与TGF-β通路或间接调节ZEB转录因子而参与了EMT的过程；我们的前期研究也发现，FoxM1能够作用于Snail2而参与前列腺癌EMT的过程[24]。

4 EMT相关miRNA在前列腺癌组织的表达

大小为20 ～ 25个核苷酸并具有调控功能的非编码RNA-微小RNA(microRNA，miRNA)能够选择性地结合于mRNA，抑制其转录或促进其降解而抑制基因表达。研究表明，miRNA能调节EMT的多个信号通路及EMT相关转录因子。目前对于EMT相关miRNA研究最多的是miR-200家族(miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429)，它们通过作用于ZEB1和ZEB2参与调节EMT[25]。

近年在前列腺癌组织中的研究发现了一些与EMT相关的miRNA，在前列腺癌的转移和预后中发挥了重要作用。Josson等[26]发现miR-409-3p/-5p在发生骨转移和高Gleason评分的前列腺癌组织中表达增加；Wang等[27]研究认为，miR-100在前列腺癌组织中较正常组织下调，在骨转移灶中表达较原发灶明显降低，其与肿瘤EMT呈负相关，而miR-100的缺失能够通过AGO2蛋白(argonaute 2，AGO2)表达上调而促进前列腺癌的转移，证实miR-100/AGO2在调节前列腺癌转移中具有重要作用；Kim等[28]证实miR-200c靶基因的表达模式能够预测临床前列腺癌样本中成红细胞病毒E26致癌物(erythroblastosis virus E26 oncogen，ERG)的状态，并认为miR-200c在调控由ERG上调的ZEB1中有重要作用，miR-200c重构能够逆转ERG诱导的EMT；Tucci等[29]在218例人前列腺癌转移组织或转移淋巴结中发现，p63/miR-205轴缺失，证实其能够成为前列腺癌转移行为的提示指标；Peng等[30]对比分析原位前列腺癌组织和骨转移灶组织的miRNA，证实miR-143和miR-145在骨转移灶中下调；Majid等[31]研究认为，表达miR-23b能够抑制EMT引起的Vimentin和Snail的下调，增加上皮标记物E-cadherin的表达，与前列腺癌患者无复发存活率(recurrence-free survival，RFS)呈正相关。

近年对于另一种具有调控功能的长链非编码RNA—lncRNA的研究不断升温。lncRNA是指＞200个核苷酸的非编码RNA，与其他非编码RNA比较具有类型多、作用模式多和数量多的特点。近期研究发现，lncRNA参与了许多肿瘤的发生及发展，对EMT的过程也有重要的调控作用：Gupta等[32]研究发现，lncRNA HOTAIR(HOX antisense intergenic RNA)能够重建乳腺癌上皮细胞基因表达的模式，以增加肿瘤的侵袭性和转移性；Hu等[33]通过建立人乳腺上皮细胞MCF10A/Twist细胞模型，采用芯片的方式筛选Twist诱导的EMT过程中调节或激活WNT信号通路的lncRNA；Zhao等[34]发现，胃癌中HULC的高表达与淋巴结转移、远处转移及肿瘤进展、分级相关，使HULC沉默能够有效逆转EMT；Xu等[35]研究认为，HOTAIR的表达水平在胃癌组织与淋巴结转移、TNM分期显著相关，活体研究结果表明，HOTAIR能够通过调节Snail促进EMT。前列腺癌EMT相关lncRNA的研究尚未见报道，考虑到lncRNA将成为继miRNA之后又一具有重要功能的非编码RNA，可能极具研究价值。

5 前列腺癌循环肿瘤细胞的研究

越来越多的研究证实，在发生转移的肿瘤患者中常常存在循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)，这成为肿瘤转移EMT发生后续过程中新的研究方向，并将成为研究肿瘤转移过程及提示临床预后的新方法[36]。Aceto等[37]研究发现，乳腺癌患者血液中如果有在肿瘤原位形成的循环肿瘤细胞群(CTC clusters)，与单个的CTCs相比具有23 ～50倍转移风险；Chen等[38]分离出前列腺癌患者外周血的CTCs并对其进行研究，发现与非肿瘤细胞相比，CTCs细胞弹性和膜的平滑度增加，其侵袭性和活动能力也增强，除表达促进间质转化的基因IGF1、IGF2、EGFR、FOXP3和TGFB3外，在去势抵抗的肿瘤样本中还检测到一些EMT相关基因(PTPRN2，ALDH1，ESR2和WNT5A)的表达；Armstrong等[39]证实，在已发生转移的去势抵抗前列腺癌患者中，＞80%的CTCs共表达上皮细胞蛋白(EpCAM、CK和E-cadherin)和间质细胞蛋白(Vimentin、N-cadherin和O-cadherin)。研究CTCs的首要任务是将其从血液中准确捕捉并快速分离出来。目前分离CTCs的方法依赖于CTCs的物理特性、表面标记物或者某些功能特征，报道较多的是微流体CTC分离技术。而分离技术的改进将为检测血液中少量的CTCs提供极大帮助。对血液中CTCs的检测、追踪及干预，有望成为控制和治疗前列腺癌转移的有效方法。

6 前列腺癌EMT治疗靶点的相关研究

EMT在前列腺癌转移中具有重要的作用，在此过程中给予干预是治疗侵袭性前列腺癌的理想方法。Reka等[40]和Chua等[41]研究认为，雷帕霉素和17-AGG能够抑制TGF-β通路而成为EMT的抑制剂，ALK5、MEK和SRC能够通过EGF、HGF及IGF-1等诱导因素抑制EMT。另有一些化合物经研究证实能够参与抑制或逆转前列腺癌的EMT：Bhat等[42]研究发现槲皮黄酮可以通过EGFR/PI3K/Akt通路逆转前列腺癌细胞EMT过程；Ha等[43]研究发现，MMP-9能够调节茴香脑的抗转移活性抑制前列腺癌细胞EMT过程；Wu等[44]研究认为，水飞蓟宾能够上调Cytokeratin-18、下调Vimentin并抑制ZEB1和SLUG等转录因子而逆转前列腺癌细胞系EMT。目前以EMT作为治疗靶点的研究多处于临床前的基础研究。针对肿瘤EMT的治疗方法，目前除了靶向发生EMT的细胞进行治疗外，抑制EMT诱发因素、抑制参与EMT的转录因子和miRNA也有一定的治疗作用。

7 展望

上皮-间质转化是肿瘤转移机制中不可或缺的重要组成部分，其发生、发展是一个多因素参与的复杂生物学过程。只有充分认识EMT发生的分子机制，对EMT诱发因素、信号通路进行阻断，调控EMT关键分子和核心转录因子，并在RNA水平予以调节，才能阻滞或逆转EMT的发生，并有望成为前列腺癌转移早期诊断和防治的有效方法。

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Advances in epithelial-mesenchymal transition in prostate cancer

WANG Yiru, TANG Jie
Department of Ultrasonography, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

TANG Jie. Email: txiner@vip.sina.com

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a process in which the epithelial cells transform into mesenchymal cells. As it closely associates with the malignant behavior of tumor such as invasion and metastasis, it attracts widespread attention in recent years. Prostate cancer is a threat for elder men, and EMT plays an important role in prostate cancer metastasis. In this paper, the research progress of EMT in prostate cancer will be reviewed to expand thoughts of the mechanism, prevention and treatment of prostate cancer metastasis.

prostate; neoplasms; metastasis; epithelial-mesenchymal transition

R 445.1

A

2095-5227(2015)01-0097-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.01.030

时间：2014-11-05 09:58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141105.0958.001.html

2014-09-10

国家自然科学基金项目(81471682)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81471682)

王一茹，女，在读博士，医师。研究方向：超声医学。Email: wyr389006865@163.com

唐杰，男，主任医师，教授，博士生导师。Email: txin er@vip.sina.com