金萍萍王亚娟　 王彦　张红梅　张烜昭　陈丽青　钱岳晟*　陈凌*（.上海市闵行区莘庄社区卫生服务中心　上海　099；.上海交通大学医学院附属瑞金医院　上海　0005）

瞬时受体电位通道C3、C6在高血压发病中的作用

金萍萍1王亚娟1王彦2张红梅1张烜昭1陈丽青1钱岳晟2*陈凌1*
（1.上海市闵行区莘庄社区卫生服务中心上海201199；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院上海200025）

摘要高血压是最常见的慢性病，发病机制复杂，Ca2+活动异常是其发生的重要机制之一。作为非电压依赖的钙离子通道，瞬时受体电位通道C亚家族（TRPC）参与细胞凋亡、血管收缩、血小板激活及心肌肥厚等多种生理病理过程，而TRPC3和TRPC6与原发性高血压关系密切，在作用机制上与高血压传统发病机制存在区别，是目前研究中广泛采用的研究对象。本文对TRPC3、TRPC6分子在高血压发病中的作用及相关进展进行综述。

关键词瞬时受体电位通道高血压钙通道

The role of the transient receptor potential channel C3 and C6 in the development of hypertension

JIN Pingping1, WANG Yajuan1, WANG Yan2, ZHANG Hongmei1, ZHANG Xuanzhao1, CHEN Liqing1, QIAN Yuesheng2, CHEN Ling1
(1.Xinzhuang Community Health Service Center of Minhang District, Shanghai 201199, China; 2.Ruijing Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, China)

ABSTRACTHypertension is the most common chronic disease, its pathogenesis is complex, and the abnormal Ca2+activity is one of the important mechanisms. As a non-voltage-dependent calcium channel, the transient receptor potential channel (TRPC) C3 and C6 participate in many physiological and pathological processes, such as the cell apoptosis, vasoconstriction, platelet activation and cardiac hypertrophy. The TRPC3 and TRPC6 are closely related to the primary hypertension; however, in the mechanism of the action, there is difference in the traditional pathogenesis of hypertension. They are widely used as the objects in the present research. This paper summarizes the roles of TRPC3 and TRPC6 and the related progress in the pathogenesis of hypertension.

KEY WORDStransient receptor potential channel; hypertension; calcium channel

高血压是最常见的慢性病，是多种心脑血管疾病的重要病因，同时也是导致心血管疾病死亡的主要原因之一[1]，积极防治高血压是广受关注的重要课题。高血压的发病机制复杂，迄今尚未完全阐明。近年来，一种细胞膜上的非选择性阳离子通道，瞬时受体电位通道C亚家族（transient receptor potential canonical，TRPC）与高血压的关系已成为研究热点。多项研究提示，TRPC与高血压、肺动脉高压、心室重构等多种心血管疾病的发生及预后密切相关[2-11]。TRPC通道组织分布广泛，受多种因素调节，广泛参与心血管病理生理过程。TRPC家族有7个亚族（TRPC 1~7），其中TRPC3和TRPC6是核心成员，研究发现TRPC3和TRPC6与原发性高血压关系密切，作用机制与高血压传统发病机制存在区别。本文综述TRPC3、TRPC6分子表达在高血压发病中的作用。

1　TRPC通道的分子结构和作用机制

TRPC含有700~900个氨基酸序列，有6个跨膜区（S1~S6），S4缺乏正电荷氨基酸残基，也就是说TRPC通道是非电压依赖性通道。S4与S6之间片段内嵌构成离子（钙离子、钠离子）通过孔道，但不同的TRPC通道对钠离子和钙离子的选择比值（PCa/ PNa）有所不同，因此TRPC通道为非选择性阳离子通道。TRPC通道的激活受多种因素调节，包括机械牵张、氧化应激及一些内、外源性配体和细胞内信号分子。TRPC通道被磷脂酶C偶联膜受体激活是主要的作用机制。激动剂与G蛋白偶联受体或酪氨酸受体结合后，激活磷脂酶C（PLC），使4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解产生1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。

TRPC3已证实在高血压及心肌肥厚的病理生理过程中发挥重要作用。在自发性高血压大鼠、心脏压力负荷过高大鼠以及高血压患者中，均能观察到TRPC3水平升高[6,12-15]。研究表明，肌细胞靶向TRPC3过表达小鼠表现出心脏自发性肥大、扩张和活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells，NFAT)活性增高等特性[7]；在缺血再灌注模型中，也同样观察到细胞凋亡进程加剧[16]。相反，在TRPC3显性失活的心肌细胞中，心脏对过度压力负荷或神经激素刺激的反应性则大大降低[17]。这表明TRPC3的活化和不适当的肥厚过程之间存在联系，同时也表明对TRPC3的干预可能是一个潜在的治疗靶点。

TRPC6被认为参与了萍全身性和肺血管疾病的病理生理过程。在肺组织中，该通道的激活是缺氧性血管收缩的中心环节，TRPC6介导的收缩作用保证了肺血流从通气较差的肺组织流入通气较好的区域，这种效应是一个重要的生理学代偿机制[18]。TRPC3和TRPC6之间尽管有显著的氨基酸序列同源性，然而在血管和心脏的病理生理进程中，这两种亚型在信号转导中却履行着不同的职责。TRPC3和TRPC6均能被不同的G蛋白偶联受体（GPCR）或TRKs激活并继而引起PLC活化，两者同样也能直接被DAG激活。最初的报道表明，TRPC6通道对压力、牵张力等机械刺激具有较高的敏感性，这种反应性独立于细胞膜受体的活化作用之外；TRPC3则不具备这种效应[19]。然而，更新的研究发现，机械刺激在血管细胞中并不能独立地激活内向电流，但其与偶联受体的共存状态却有利于蛋白通道的活化[6]。免疫沉淀法分析显示，TRPC3 和TRPC6之间存在一定的联系，TRPC3通道电流的减弱往往与TRPC6的显性失活相关[20]。但是，另一项研究却发现在缺失TRPC6基因的小鼠中，TRPC3 的mRNA表达上调，这提示两者中任一基因的表达都可能对另一基因产生潜在的负向调控作用[21]。

2　高血压的发生机制

2.1原发性高血压的发生机制

传统观念认为原发性高血压是遗传和环境相互作用的结果，据估计遗传作用为30%~60%，环境因素与多种基因的相互作用会使血压倾斜分布偏移至更高水平[22]。因此，影响这两方面的因素均参与了高血压的发生，主要环节有：①钠盐的肾脏潴留。过多的钠盐被肾脏重吸收，循环容量增加，机体为避免心输出量增高使组织过度灌注，全身阻力小动脉收缩增强，外周血管阻力增加。②内皮细胞功能失调。内皮细胞被认为是多种舒张收缩物质的来源，对其下方的平滑肌细胞有局部的旁分泌影响[23]。③交感神经活性亢进。交感神经兴奋患者儿茶酚胺水平升高，通过单独或与儿茶酚胺对肾素释放刺激的协同作用，收缩小动脉，增加心排出量或改变正常的肾脏压力-容积关系[24]。④肾素-血管紧张素（Ang）系统（RAS）。肾素的所有功能均通过合成AngⅡ完成，AngⅡ与其1型受体（AT1R）结合，直接收缩小动脉，并通过刺激醛固酮分泌增加循环血容量。⑤胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是2型糖尿病和高血压发生的共同病理生理基础，胰岛素抵抗造成继发性高胰岛素血症，使交感神经活性亢进，并可增加肾脏钠盐重吸收[25-26]。

2.2TRPC通道与高血压的形成

作为非电压依赖的钙离子通道，在不同内环境中，TRPC参与细胞凋亡、血管收缩、血小板激活及心肌肥厚等多种生理病理过程。Liu等[22]的研究提示，TRPC可能通过调节细胞内Ca2+浓度，参与RAS激活引起的高血压的发生和发展。

2.2.1钙离子与高血压

原发性高血压患者多存在细胞膜钙转运缺陷，最终导致细胞内游离钙离子浓度升高。钙离子通过兴奋-收缩、兴奋-代谢藕联，增高平滑肌张力和血管阻力、促血小板功能亢进和增加红细胞刚性等，升高血压、损伤血管，并参与血栓性并发症的发生和发展。细胞质游离Ca2+浓度是收缩-舒张循环的主要决定因素[27]。

平滑肌细胞的肌质网不甚发达，细胞质内Ca2+浓度升高主要是因去极化的肌细胞膜通透性改变所致，细胞外Ca2+经平滑肌细胞上的钙通道进入细胞内[28]。细胞内外游离的Ca2+在血压调节中起重要作用，在高血压患者血清中，总钙正常而离子钙含量降低，细胞外蛋白质与Ca2+结合亦发生异常。除体液钙代谢紊乱外，细胞内同样存在钙代谢障碍，主要表现为细胞内钙分布和依赖钙的多种酶的活性异常，细胞内钙的代谢紊乱与高血压发病有直接联系。原发性高血压患者的血细胞、淋巴细胞和脂肪细胞内游离Ca2+水平明显增高，而血小板游离Ca2+水平与血中水平呈正相关。就血管平滑肌本身而言，高血压患者表现为多种钙转运缺陷，如细胞膜对Ca2+被动通透性增加，钙泵最大激活能力和膜结合钙能力下降以及Na+-Ca2+交换受抑制等[29]，最终导致Ca2+漏流增多，电压依赖性Ca2+通道及受体操纵性Ca2+通道开放，大量Ca2+内流；同时因钙泵减弱使进入细胞内的Ca2+不能及时排出，导致血管平滑肌细胞内持续高钙水平，这可能是高血压病发病机制的最后共同途径。

2.2.2TRPC介导的Ca2+活动

有研究在原发性高血压患者血管内皮细胞和SHR的心脏组织中发现TRPC表达升高参与了高血压病的发生、发展[15,21]。TRPC6大量而特异地表达于不同血管的平滑肌细胞和内皮细胞，与原发性高血压关系密切。首先，TRPC6是受体介导的钙离子通道的重要组成成分，Ang II等血管活性物质可以通过与GPCR结合，激活PLC并分解PIP2为DAG和IP3，其中DAG可激活TRPC6通道蛋白，引起Ca2+内流。然而，TPRC6的作用机制与原发性高血压的发病机制存在一定的区别，与传统的电压钙通道相比，TPRC6具有较小的电导，短暂的单通道开放时程（＜1 ms）以及双向整流等特性[30]，虽然同样能传递长时程的钙离子信号，参与细胞增殖、凋亡等过程，但更直接的作用可能是引起血压值的波动，即血压变异性。

2.2.3TRPC与RAS

研究发现在Ang Ⅱ诱导下，自发性高血压大鼠、哇巴因高血压大鼠的血管收缩反应明显增高，肠系膜动脉平滑肌中TRPC1蛋白表达明显增加[2-3]。Liu等[22]发现自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞中TRPC3蛋白表达增加，药物干预后平滑肌细胞中TRPC3蛋白表达在替米沙坦组显著降低，氨氯地平组无明显变化。Takahashi 等[31]发现在人冠状动脉平滑肌细胞中，AngⅡ可刺激TRPC1表达，而受体操纵性Ca2+通道（ROC）阻滞剂2-氨乙氧基二苯酯硼酸可抑制Ang Ⅱ诱导的肥大反应，用siRNA干扰靶向抑制TRPC1，可减少SOC通道钙内流，提示TRPC可能参与RAS介导的血管平滑肌收缩反应性增强和细胞增殖肥大，从而促进高血压的发生和发展。

2.2.4TRPC与交感神经活性亢进

有研究发现，α1-肾上腺素受体的激活和加压素刺激，通过ROC激活机制，可以使血管平滑肌中TRPC6表达增强[32-33]。但Dietrich等[34]对TRPC6-/-小鼠进行研究，预期TRPC6-/-小鼠动脉环血管收缩对ROC通道激活剂1-oleoyl-2-acetylglycerol刺激无反应，结果却诱发了更加剧烈地收缩。而用siRNA靶向抑制TRPC3基因表达，血管收缩反应降低与野生型无明显差别。因此推测，野生型小鼠的平滑肌细胞内，正常受体操纵性钙内流可能与TRPC3/6通道异聚体构成有关，这使TRPC6通道与交感神经兴奋性的关系有待进一步研究。

2.2.5TRPC在动脉粥样硬化中的作用

有研究显示，TRPC通道与动脉粥样硬化有一定的相关性，其介导的炎症反应在动脉粥样硬化中发挥作用。在人冠状动脉内皮细胞中，三磷酸腺苷诱导可增强血管细胞黏附分子-1的表达，同时伴随TRPC3介导的Ca2+内流增加；siRNA靶向抑制TRPC3基因，可显著减少上述现象[35]。Foster等[36]发现TRPC6通道激动剂氟芬那酸使这一作用增强。另外，溶血卵磷脂还通过TRPC6-TRPC5激活机制，使胞内Ca2+浓度增加，抑制内皮细胞迁移，不利于损伤的内皮细胞愈合。

TRPC通道在心血管疾病中的研究刚刚起步，却已显示出广泛的病理生理意义。与传统的电压依赖性钙通道作用机制不同，TRPC通道有可能成为新的药物靶点。寻找TRPC通道特异性阻断剂治疗心血管疾病，将具有重要的现实意义和广阔的发展前景。

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收稿日期：（2015-06-16）

*通讯作者：陈凌，E-mail：wyjuan001@163.com；钱岳晟，E-mail：qys2500@yahoo.com.cn

中图分类号：R544.1

文献标识码：A

文章编号：1006-1533（2015）24-0021-04