魏炎，李锴男，李梦岩，毕经旺

1.济南军区总医院 肿瘤科，山东 济南 250031；2.解放军71146部队 烟台第一干休所，山东 烟台 264000

基因组通过转录和翻译阶段编码为蛋白质，而蛋白质在近乎所有的生物学进程中起重要作用。许多人类疾病都与编码蛋白的基因突变相关。然而，在过去的几年中大部分非编码基因改变了以蛋白质为基础的概念，新一代生物学的研究中心即变为非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）[1]。高通量转录组数据分析显示大多数基因组能被转录，但仅有不到2%的转录体编码成蛋白质。根据ncRNA 的功能特性可将其分成不同类型，微小RNA（microRNA，miRNA）、短链非编码RNA（small ncRNA，sncRNA）、长链非编码RNA（long ncRNA，lncRNA）及竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）均是ncRNA的重要组成部分[2]。

miRNA 属于内源性小分子单链RNA，与靶标mRNA转录区域3'非翻译区（UTR）的miRNA反应元件（miRNA response element，MRE）不完全性结合，继而分解mRNA、阻遏翻译，抑制靶标蛋白表达[3-4]。单个mRNA 上有多个miRNA 的MRE，每种miRNA可靶向调节上万种基因，而每个基因又能被多种miRNA 调控，可称为基因表达的精细调节[5-6]。研究证实miRNA能抑制关键性致癌基因的表达，在肿瘤诊断和治疗方面具有不可替代的作用，但miRNA的具体调控机制至今仍未完全阐明，其在病理和生理进程中发挥的潜在性功能仍是目前基因研究领域的热点和难点之一[7-8]。

研究发现lncRNA几乎在基因调控的所有阶段，包括表观遗传、转录、转录后和翻译等过程中发挥关键功能。目前通过转录组的高通量测序已经发现数万种lncRNA序列，但关于这部分序列所发挥的详细功能至今仍了解甚少。lncRNA 在机体发育和自我调节方面具有重要作用，也参与基因印记、干细胞潜能及肿瘤等多个病理进程。研究表明lncRNA 在肿瘤细胞中存在异常表达，推测lncRNA可能是一种潜在性肿瘤标志物。肿瘤细胞中特异性lncRNA 的表达异常可诱导细胞凋亡或增加细胞凋亡治疗的敏感性，提示lncRNA在某些类型肿瘤中可作为治疗靶点而应用于临床[9]。此外，实验结果显示lncRNA 能通过调控相应信号通路及特异性转移因子，在肿瘤细胞转移过程中起重要作用[10]。

RNA 转录本3′UTR 的MRE 区域与靶标miRNA限制性保守区域竞争结合来实现对靶基因的调控。miRNA 的浓度可因含有相同MRE 的mRNA 的去抑制而下降，在此过程中发挥功能的小分子RNA称为ceRNA[11-14]。许多编码RNA、ncRNA、环状RNA 和假基因都能如同ceRNA一样发挥作用[15]。

具有相同MRE的ceRNA可竞争结合miRNA，研究显示ceRNA与miRNA结合时发生“相互对话”，这种现象在所有转录组间形成了广泛的顺式和反式网络调节作用。另外，实验显示ceRNA 的网络调节依赖于miRNA的组织特异性和时序性[16-17]。

miRNA的浓度是影响ceRNA 活性的重要因素，如果miRNA的数量少于其靶基因，ceRNA的活性可因靶基因仍具有功能而相对减弱。反之，miRNA 的含量较靶基因高时，由于靶基因的广泛抑制而使交互调控作用消失[18-20]。ceRNA 的发现使我们重新深入理解基因网络调控的机制，同时也为寡核苷酸基因靶向治疗提供可能的分子生物学理论基础[21]。

癌症的发生是基因组变异和表观遗传学变化引起基因功能和表达改变的结果。肿瘤细胞基因组改变包括体细胞碱基突变、DNA 拷贝数改变、染色体易位、转录体融合及选择性剪接。上述原因引起转录子中UTR的表达变化，影响细胞中MRE的水平或产生新型MRE 分子。ceRNA 上MRE 发生改变后能使特异性mRNA 转录体与miRNA 的结合力发生变化。因此，ceRNA 网络调节功能紊乱会引起各种疾病的发生[22-23]。研究表明，含有相同MRE 的ceRNA可影响miRNA对靶标基因的调控作用[16,24]。

1 肿瘤相关性ceRNA在不同肿瘤中的功能

1.1 乳腺癌

一项关于FOXO1 的3'UTR 能否作为ceRNA，通过调节miR-9 的活性，在抑制上皮间质转化（EMT）及乳腺癌细胞转移过程中发挥功能的实验结果发现，miR-9可以结合FOXO1和E-cadherin 3'UTR，说明两者通过miR-9 相互作用。后续功能分析显示miR-9 竞争性结合FOXO1 和E-cadherin 的3'UTR，FOXO1 的3'UTR 诱导E-cadherin 的表达，从而抑制乳腺癌细胞转移，提示FOXO1的3'UTR可能作为Ecadherin的ceRNA阻遏miRNA功能来实现对乳腺癌肿瘤细胞转移的调控[18,25]。另一项研究发现转移性乳腺癌中miR-125b 的表达下降，EPOR 和ERBB2/HER2 之间有显著正相关性，两者都是miR-125b 的靶基因，且作为ceRNA而发挥作用[26]。

PVT1 是在乳腺组织正常生理条件下关键的ceRNA 形成区。PVT1 属于lncRNA，在小鼠和人类之间具有高度保守性，PVT1的基因位点扩增在乳腺癌中非常常见。研究表明PVT1 的过表达能抑制肿瘤细胞凋亡，参与乳腺癌的发病机制。此外，其可优先与miR-200 家族进行完全性结合，而miR-200 家族能拮抗多种mRNA 的表达，两者在乳腺癌中的具体功能显得尤为主要[27]。

基因间非编码RNA-RoR（lincRNA-RoR）可激发EMT 并在乳癌发生发展过程中具有重要作用。lincRNA-ROR 能像ceRNA 一样通过抑制miR-205特定靶基因如锌指e-box和同源框1和2（ZEB1和2）的降解而在乳腺癌的进展中发挥重要功能[28]。经典Wnt信号途径中许多转录本能通过ceRNA相互作用而实现共同调控效能。乳腺癌标本中WNT1、WNT3、LRP6和Snail的ceRNA之间协同表达[29]。

另一种乳腺癌相关性ceRNA 是CD44 ceRNA。人类乳腺癌细胞系MT-1 中CD44 ceRNA 的3′UTR可调节miRNA 介导的抑制性生物学活性。研究发现CD44 ceRNA 在多种肿瘤中表达量增加。CD44 ceRNA 3′UTR 的外因性高表达能促进CD44 和CDC42 ceRNA 的翻译过程（其3′UTR 由miR-608、miR-330 及miR-216a 靶向调节），进而参与细胞迁移和细胞周期进程的调控[19]。

细胞周期蛋白Rb1 ceRNA 可控制miR-44 和miR-199a-3p 的表达，而miR-136 和miR-144 的水平则由靶基因PTEN ceRNA来调节。体内外研究证实，乳腺癌细胞系4T1 中上调蛋白聚糖的3′UTR 可增加Rb1和PTEN ceRNA的表达。上述结果显示蛋白聚糖的3′UTR通过调节Rb1和PTEN ceRNA来影响miRNA 的活性，并使PTEN 和Rb1 的mRNA 进行正常翻译[19]。

1.2 肝癌

研究显示蛋白聚糖的3′UTR ceRNA 可增加纤维连接蛋白、CD34 和蛋白聚糖的表达，导致miRNA的功能变化，最终引起肝癌的发生发展。研究证实蛋白聚糖的3′UTR 可靶向结合miR-133a、miR-199a、miR-144 及miR-431，并能与纤维连接蛋白和CD34发生交互作用[30]。

另一种ceRNA 是TSE 的上调基因DDX3。和人免疫缺陷病毒（HIV）一样，乙肝病毒（HCV）属于有包膜病毒，容易发生脂质过氧化，DDX3解旋酶实现HCV的复制，研究者认为烟草摄入同样可增强HCV的复制和生存能力，且其能通过上调DDX3 的表达并像ceRNA 一样与miR-122 竞争性结合而加速肝细胞癌（HCC）的进展。HCV复制过程中能释放致瘤基因细胞周期蛋白G1（CCNG1）基因，该基因是miR-122 的直接靶标基因之一。由此推断HCV ceRNA 发挥促进肿瘤细胞发展的功能，且吸烟可加速该过程的进展。干扰HCV ceRNA 的功能如基因沉默或上调miR-122，为抗HCV/HCC药物研究提供了理论基础[31]。

肝癌高表达致癌基因（HULC）是原发性肝细胞癌中表达最高的分子，是含有2 个外显子的近500 nt 组成的lncRNA，作为一种ceRNA 竞争性结合miR-372 并降低靶基因PRKACB 的活性[32]，继而诱导CREB 的磷酸化，实现特定功能。总之，HULC ceRNA 通过与miR-372相互作用激活CREB 并增强自身活性，最终形成一个自我放大调节回路。

1.3 结直肠癌

研究表明PTEN 表达与PTENP 假基因1 拷贝数直接相关，PTENP1 的转录活性可通过ceRNA 功能调节PTEN 的表达从而发挥抑癌基因的功能[33]。实验结果发现HULC ceRNA 约含500 nt RNA，是结直肠癌中表达最高的基因[44]。此外，IGF1R、ROCK2和RAP1B的3'UTR 通过ceRNA 与miR-139-5q结合发挥蛋白编码非依赖性致癌作用，调节肿瘤细胞的增殖与生长能力[34]。

实验结果证实，在野生型细胞株HCT116 中通过小干扰RNA 下调SERINC1、VAPA 或CNOT6L 后能引起PTEN 蛋白表达的显著降低；在DICER Ex5 HTC116 细胞中消除ceRNA 时同样能诱导PTEN 的极度下降。由此可推测成熟miRNA 分子的形成需要上述3 种ceRNA 对PTEN 的精细调节才能实现。另一项研究发现HCT116 结肠癌细胞系中KRAS 和PTEN及ZEB2和PTEN之间可通过ceRNA分子机制彼此相互作用产生相应生物学功能[35]。

1.4 前列腺癌

PTENP1是肿瘤抑制因子PTEN 假基因，具有与PTEN 基因相似的序列，可通过大量保守MRE 结合miRNA 与PTEN 互相竞争。PTENP1 3'UTR 转录子的表达上调不仅增强PTEN 的转录活性，还能提高DICER 依赖性蛋白的表达水平。研究结果显示，前列腺正常组织和癌组织中PTENP1转录本可作为一种ceRNA调节PTEN的表达而抑制肿瘤的发生[33]。

研究提示KRAS1P ceRNA 3'UTR 的过度表达可增加KRAS mRNA 的表达丰度。前列腺癌与KRAS 和KRAS1P 的表达呈正相关。KRAS1P在人类多种肿瘤中存在基因扩增现象，在前列腺癌中其转录活性与KRAS的表达水平密切相关[36]。

应用RNA-免疫沉淀（RIP）技术发现前列腺癌细胞系DU145 中PTEN ceRNA 区域含有非常丰富的miR-17-5p、miR-19a、miR-19b、miR-20a、miR-26a、miR-93、miR-106a 和miR-106b。另外，miR-17、miR-19a、miR-19b、miR-20a、miR-20b 和miR-106b 能靶向调控CNOT6L ceRNA，VAPA ceRNA 可与miR-17、miR-19a、miR-20a、miR-20b、miR-26b、miR-106a及miR-106b相互作用，2种ceRNA均在前列腺癌中具有重要作用[19]。

1.5 胃癌

HOX基因反义基因间RNA（HOTAIR）ceRNA在胃癌中过度表达，可为早期临床诊断提供参考依据。HOTAIR 活性增强与肿瘤大小、临床分期及远处转移密切相关，并与总生存期较短有一定的相关性。HOTAIR 高表达组可增加胃癌细胞增殖、侵袭及迁移能力。HOTAIR ceRNA 的详细调控机制、HOTAIR 和HER2 之间的关系有助于深入了解胃癌病理学特性，并为lncRNA 调节治疗策略提供新思路。HOTAIR 可作为一种ceRNA 阻遏miR-331-3p的表达，解除HER2 的抑制进而实现转录后水平的调节。HOTAIR 与HER2 之间的相互作用与进展期胃癌具有密切相关性[37]。

另有研究证明FER1L4 ceRNA在胃癌细胞中表达下降，它与miR-106a-5p介导的RUNX1之间存在一定相关性。而MYCN ceRNA 表达水平增高并与miR-19a-3p 调节的H19 相互作用，miR-18a-5p 调节的THBS1 与LINC00152 ceRNA 的表达增高有关。lncRNA-FER1L4 与miR-106a-5p 竞争性结合MRE，从而调节PTEN、RB1、RUNX1、VEGFA、CDKN1A、E2F、HIPK3、IL-10和PAK7的表达[38]。

1.6 肺癌

研究显示，HMGA2 作为一种ceRNA 在肺癌中高表达，通过抑制let-7 miRNA 家族调节TGFBR3的表达，继而激活TGF-β信号通路促进肿瘤的侵袭、转移[39-40]。

PTEN ceRNA转录能力的缺失在肺癌中十分常见，实验表明Ataxin3（ATXN3）的表达缺失可引起Akt 去磷酸化，并提高组氨酸去乙酰化酶抑制剂（HDACi）活性，从而增强PTEN ceRNA转录活性，最终降低肿瘤细胞生长能力，提示ATXN3抑制剂可能为PTEN基因失活肺癌患者的临床治疗带来希望[41]。

1.7 子宫内膜癌

实验结果表明，lincRNA-RoR 可对抗miR-145来阻断对子宫内膜肿瘤球（ET）干细胞的分化调节过程。lincRNA-RoR在子宫内膜癌变过程中具有关键作用，且lincRNA-RoR、miR-145和核心转录因子共同在ET中形成调节环路[42]。

此外，子宫内膜癌及子宫内膜增生症均存在PTENP1的甲基化，但PTEN 基因的启动子区域并未发现此现象。基于ceRNA 分子理论概念推测PTENP1 甲基化可通过RNA 干扰机制阻断PTEN 基因的转录过程，提示PTENP1 的转录抑制活性可能参与子宫内膜癌的病理过程[43]。

1.8 甲状腺癌

乳头状甲状腺癌易感性候选基因3（PTCSC3）过表达可使致癌因子miR-574-5p 的表达明显下降。PTCSC3 和miR-574-5p 的显著抵抗相关性提示PTCSC3 可作为一种ceRNA 靶向调控miRNA，影响甲状腺肿瘤细胞生长和凋亡过程[36,44]。

1.9 胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤的生物学信息多因素分析[22]提示近7000种基因转录体可发挥miRNA海绵效应，调控致癌基因的表达，在肿瘤进展过程中发挥关键功能。PTEN 和RB1 ceRNA 的MRE 区域共享有32 种miRNA，并在神经胶质母细胞瘤中起重要作用[19]。

2 肿瘤相关性ceRNA介导的治疗新方法

ceRNA调控机制的异常可导致癌症和其他疾病的发生，为明确肿瘤的发生机理提供了新视角，与miRNA 的相互竞争作用也给肿瘤临床治疗带来新方法。尽管ceRNA 网络工作的具体分子机制需要大量实验来证实，但目前以ceRNA 方式检测转录子上的MRE 并识别相关性miRNA 的新技术已成为现实[22-23]。

目前基于miRNA 治疗的相关研究是通过合成性的miRNA 海绵体来实现的，它是一种具有相同MRE 的反义串联体靶向调节miRNA 的寡核苷酸结构，主要适用于细胞中以RNA为基础的抑制特异性miRNA 表达的相关治疗。与之相反，ceRNA 是内源性吸收体，本身就能调节miRNA与其靶标基因的分布。与合成性miRNA海绵体不同，ceRNA的MRE可结合多种不同的miRNA。因此，ceRNA 海绵体能调节多个miRNA的多种靶标基因，其抑制miRNA的功能在临床治疗方面可能是一种理想的选择。虽然miRNA海绵、ceRNA海绵在miRNA功能失活方面的研究为临床治疗提供了新思路，但如何消除脱靶效应，以及进一步评估两者之间的潜在作用仍须深入探究[11]。

总之，新型ceRNA 分子机制的研究扩展了对miRNA 调控网络的动力学理论及复杂性的认识，并为基于miRNA的肿瘤诊断和治疗带来新的策略[21]。

3 结语

CeRNA 基因网络调控的相关研究是一个新兴科研领域，使我们对癌症形成的分子机制有了更深入的了解。肿瘤的发生发展是一个多基因表达紊乱、多重信号通路异常的分子过程。mRNA、ceRNA和表达蛋白之间的抵抗性作用在靶基因的检测方面则发挥着重要功能。最新研究发现，选择性剪接与ceRNA调节异常之间的关系在肿瘤形成方面可能更具优势，但其具体分子作用尚须深入探讨。

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