雷明星刘耀升周诗国汤传昊杨绍新刘蜀彬*

（1.解放军第307医院骨科，北京100071；2.北京友谊医院统计室，北京100069；3.解放军第307医院肺部肿瘤内科，北京100071）

肺癌脊柱转移瘤脊髓压迫后路减压内固定术生存期预测模型的建立

雷明星1刘耀升1周诗国2汤传昊3杨绍新3刘蜀彬1*

（1.解放军第307医院骨科，北京100071；2.北京友谊医院统计室，北京100069；3.解放军第307医院肺部肿瘤内科，北京100071）

背景：预期生存期可以指导脊柱转移瘤脊髓压迫症（metastatic spinal cord compression，MSCC）患者的个体化治疗选择。肺癌MSCC患者减压内固定术后生存期预测模型国内外尚无报道。

目的：建立肺癌MSCC患者行减压内固定术后的生存期预测模型，为肺癌MSCC患者个体化治疗选择提供指导。

方法：本研究遴选2005年5月至2015年5月连续收治的73例肺癌MSCC后路减压内固定术患者。运用Kaplan-Meier法和log-rank检验回顾性分析11项术前指标与生存期的相关性。运用多变量Cox回归分析并筛选术前变量，具有统计学意义的指标纳入预测模型。根据预测模型分组，分析患者术后运动功能状态。

结果：多变量Cox回归分析发现，术前行走状态（P=0.019）、受累椎体数目（P=0.001）、内脏转移（P＜0.001）和术前运动缺失发生时间（P=0.012）对生存期有影响，并纳入预测模型。预测模型总分10分，分3组：A组，0～4分，n=31；B组，5～7分，n=24；C组，8～10分，n=18。3组的中位生存期分别为2.8个月（95%置信区间，1.6～4.8个月）、6.4个月（95%置信区间，3.8～7.2个 月）和14.0个 月（95%置 信区 间，10.7～20.0个 月），6个 月 生 存率 分别 为13.6%、59.7%和100.0%（P＜0.001）。C组患者的术后可行走率显著高于A组（P=0.006）。

结论：所建模型评分为0～4分的患者预期生存期小于3个月、术后运动功能状态较差，宜接受单纯放疗或者姑息性支持治疗；评分为5～7分的患者预期生存期大于6个月，功能预后尚可，宜行减压内固定术；评分为8～10分的患者术后预期生存期大于1年，运动功能状态佳，可以考虑较为激进的转移瘤切除术以更好地控制疾病进展和复发。

肺癌；脊柱转移瘤；脊髓压迫；生存期；预测；运动功能状态

Background:Life expectancy is the most important selection criteria of individualized treatment for patients with metastatic spinal cord compression(MSCC).However,there has been no report about a model for predicting survival in patients with lung cancer who are operated for MSCC.

Objective:To develop a model for survival after posterior decompression and internal fixation in lung cancer patients with MSCC.

Methods:Data of 73 consecutive patients with lung cancer who underwent posterior decompression and internal fixation for MSCC between May 2005 and May 2015 were retrospectively analyzed in the study.Kaplan-Meier and log-rank tests were used to determine whether there was correlation between 11 preoperative characteristics and survival.Cox regression analysis was used to choose preoperative variables,and those significantly associated with survival on the multivariate analysis were included in this predictive model.Postoperative functional outcome was further analyzed according to three groups in the model.

Results:Cox regression analysis showed that preoperative ambulatory status(P=0.019),the number of involved vertebrae (P=0.001),visceral metastases(P＜0.001),and the time developing motor deficits(P=0.012)were significantly related to survival and were included in the predictive model.According to the prognostic scores,which ranged from 0 to 10 points,three prognostic groups were designed:group A(0-4 points,n=31),group B(5-7 points,n=24),and group C(8-10 points,n=18).The corresponding median survival time were 2.8(95%CI:1.6-4.8),6.4(95%CI:3.8-7.2)and 14.0(95%CI:10.7-20.0) months,respectively,and 6-month survival rate were 13.6%,59.7%and 100.0%,respectively(P＜0.001).In addition,motor function was worse in groupAthan that in group C(P=0.006).

Conclusions:Patients with scores of 0-4 points have the shortest survival time(≤3 months)and poor functional outcome after surgery;radiotherapy or supportive care may be considered in most patients of these patients.Patients with scores of 5-7 points should be surgical candidates because survival prognosis is acceptable(＞6 months).Patients with scores of 8-10 points,who have the most favorable survival prognosis(＞12 months)and functional outcome,can be treated with radical surgery in order to realize better control of local disease and prevent recurrence.

脊 柱 转 移 瘤 脊 髓 压 迫（metastatic spinal cord compression，MSCC）是癌症晚期的严重并发症，可导致难治性疼痛、残疾和神经功能障碍。据统计，15% MSCC 患 者 的 原 发 肿 瘤 为 肺 癌[1]。 肺 癌 MSCC 患 者的生存预后差，中位生存期为 3～8 个月[2-4]，治疗选择主要包括镇痛剂、皮质激素、放疗、化疗和手术。临床上，常需联合这些治疗手段以最大程度降低发病率和死亡率、提高患者的生活质量[1,5]。预期生存期是MSCC患者的个体化治疗选择的重要因素。患者预期生存期短暂则无法从手术治疗中获益，适宜接受姑息性放疗或者支持护理；患者生存预后良好且一般情况允许则可以接受手术，对于部分患者甚至可以接受转移瘤切除术以更好地控制局部疾病[6-8]。预期生存期指导的个体化治疗选择可以在一定程度上避免过度医疗和医疗不足的问题。

目前，国外研究已经提出一些脊柱转移瘤患者的生存期预后评分系统[7-11]。但是，这些研究中患者的原发肿瘤来源多样，肺癌患者所占比例较低。其次，随着诊治水平的进步，肺癌患者的生存期逐步提高，一些常用的评分系统已经低估了肺癌脊柱转移瘤患者的生存期[2,12]。不同肿瘤的生物学特性相差较大，把肺癌作为单独的群体进行分析更加具有针对性。本研究针对肺癌MSCC患者，探讨并建立减压内固定术后的生存期预测模型，并分析患者术后运动功能状态。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究纳入2005年5月至2015年5月在解放军第307医院骨科接受减压内固定并获得随访的73例肺癌MSCC患者。纳入标准：①肺癌组织学诊断明确；②术前CT、MRI和骨扫描等影像学资料完善；③相应病变脊椎节段在MRI上存在明显硬膜外压迫或轻微压痕；④存在以下继发性脊髓损害临床表现一项或几项：负重后局部疼痛或放射性疼痛并进行性加重，感觉功能损害并进行性加重；运动功能损害并进行性加重，括约肌功能损害；⑤行后路减压内固定术。排除标准：①原发性脊柱恶性肿瘤；②硬膜内或髓内病变；③预期生存期＜3个月，不能耐受手术者；④不配合随访。

图1 患者，男，65岁，肺癌脊柱转移瘤

1.2 手术方法与术后运动功能状态评估

手术指征为脊髓压迫导致神经功能缺失，所有患者均于我科行后路减压内固定术（图1）。术后3～4周，伤口愈合后行局部放疗、系统性化疗和吉非替尼等靶向治疗。根据生存期预测模型分组，评估患者术后运动功能状态。术前与术后4周神经功能分级基于Frankel分级。术前运动缺失出现的时间为运动功能明显恶化至手术的时间[4]。

1.3 生存分析

回顾性分析年龄（≤57岁∶≥58岁，中位年龄：57岁），性别（女性∶男性），组织学类型（腺癌∶非腺癌），术前行走状态（能行走∶不能行走），脊柱外骨转移瘤（ 无 ∶有 ），ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status）表现评分（1～2 分∶3～4分），受累椎体数目（1～2个∶≥3个），内脏转移（无∶有），癌症诊断至骨转移时间（≤2个月∶＞2个月），癌症诊断至手术时间（≤80 d∶＞80 d，中位时间：80 d）以及术前运动缺失发生时间（≤2周∶＞2周，中位时间：2周）与生存期的相关性。术后生存期定义为手术时间与死亡或者最终随访时间间隔。多次行减压内固定的患者，以第一次手术时间计入生存分析。

1.4 统计学分析

应 用 SAS 9.2 软 件 进 行 统 计 学 分 析 。 运 用 Kaplan-Meier法和 log-rank检验进行单变量分析。运用多变量Cox回归分析并筛选术前变量（逐步回归法），多变量Cox回归保留的指标（P＜0.05）被纳入生存期预测模型。根据单变量Cox回归分析的风险比对模型中各项指标进行赋分[10]。根据生存期预测模型对患者进行分组，运用 Kaplan-Meier法和 log-rank检验分析分组是否具有统计学差异。采用卡方检验和连续校正的卡方检验评估各组间患者术后4周运动功能状态。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征

73例患者的整体中位生存时间为 6.0个月（95%置信 区间，4.5～7.1 个 月），6 个月 和 1 年的生 存率分 别为49%和22%。末次随访时，8例患者生存。随访时间 1.0～39.0个月，平均 7.6个月。73例患者中，9例组织学类型为小细胞癌，这些患者存在严重神经功能症状，并对化疗反应欠敏感。肺癌确诊时，49例已发生骨转移。

表1 单变量分析肺癌MSCC患者术前指标与生存期的相关性

2.2 生存期预测模型的建立

单变量分析发现，术前行走状态（P=0.009）、ECOG 表 现 评 分（P＜0.001）、受 累 椎 体 数 目（P＜0.001）、内脏转移（P＜0.001）、癌症诊断到骨转移时间（P＝0.0343）和术前运动缺失发生时间（P＜0.001）对生存期有影响（图2，表1）。

多变量Cox回归分析发现，上述6项指标中4项指标被保留，分别为术前行走状态、受累脊椎数目、内脏转移和术前运动缺失发生时间（表2）。根据单变量Cox回归分析的风险比对模型中各项指标进行赋分（表2，表3）。患者的预后评分为这四项指标的评分和，总分10分。基于每个评分的6个月生存率，共设计3个组：A组，0～4分，n=31；B组，5～7分，n=24；C组，8～10分，n=18。这三组的中位生存期分别为2.8个月（95%置信区间：1.6～4.8个月）、6.4 个月（95%置信 区 间：3.8～7.2 个 月）和 14.0 个 月（95%置 信 区 间 ：10.7～20.0 个 月 ）；6 个 月 生 存 率 分 别 为 13.6%、59.7%和 100%（P＜0.001，图3）。

表2 Cox比例风险模型分析肺癌MSCC患者术前指标与生存期的相关性

图2 术前指标Kaplan-Meier生存曲线

表3 模型中各指标风险比和相应赋分

图3 肺癌转移性脊髓压迫症患者减压内固定术后生存期预测模型：3 组患者的生存曲线（P＜0.0001，log-rank 检验）

表4 患者术后4周运动功能状态比较

2.3 术后运动功能状态

C 组患者的术后可行走率显著高于A组（P= 0.006，表 4）。A 组中只有 52%（16/31）的患 者 术 后 4周能行走（Frankel分级：D/E），B 组为 71%（17/24），C组为 94%（17/18）。73例患者中，69%（50/73）患者术后4周能行走，8例患者4周内死亡，没能获得术后行走功能。52%（17/33）患者（Frankel分级：B/C）重获行走功能，83%（33/40）的患者术后维持行走功能，18%（7/44）术前可行走的患者丧失行走功能：4例因疾病进展、2例因术后并发症、1例术后4周内死亡。

3 讨论

MSCC最适宜的治疗选择目前仍存在争论。2005 年，Patchell等[13]前瞻性临床试验发现减压手术联合术后放疗治疗MSCC优于单纯放疗。2010年，Rades等[14]运用匹配分析提出单纯放疗 MSCC 的预后不劣效于手术联合放疗。手术和放疗的疗效大体令人满意，减压内固定对患者神经功能的改善似乎更好[13]。MSCC 患者单纯放疗或手术的抉择取决于准确的患者选择。患者的个体化治疗选择需要考虑患者的预期生存期。患者预期生存期短暂则无法从手术治疗中获益，适宜接受姑息性放疗或者支持护理；患者生存预后良好，一般情况允许则可以接受手术，对于部分患者甚至可以接受转移瘤切除术以更好地控制局部疾病[15,16]。患者的预期生存期可以通过预后因素和评分系统进行评估。

3.1 生存期预后因素

研究者已经发现较多因素与生存期预后相关。术后患者能行走、术后放疗和术后神经功能得到改善等提示患者生存期预后良好[3,17]。但是，这些因素均是术后水平，无法在手术之前预测患者的生存期。本研究分析年龄、性别、组织学类型、术前行走状态、脊柱外骨转移瘤、ECOG表现评分、受累脊椎数目、内脏转移、癌症诊断到骨转移时间、癌症诊断到手术时间以及术前运动缺失发生时间等11项术前指标与生存期的相关性。这11项指标均可以在术前获得，并且相对容易获取。单变量分析发现，术前行走状态、ECOG表现评分、受累脊椎数目、内脏转移、癌症诊断到骨转移时间和术前运动缺失发生时间与术后生存期显著相关，一些研究提示这些指标与生存期相关[3,4,7,9,10,18]。本研究中多变量分析后 ECOG 表现评分和癌症诊断到骨转移时间被排除。Mizumoto等[19]和Rades等[20]提出表现状态与患者生存期显著相关，而Sioutos等[21]和 Tomita 等[9]认 为 表 现 状 态 与 患 者 生 存期没有统计学意义。两者结论相反，主要是因为Mizumoto 和 Rades的研究对象仅接受放 疗，而 Sioutos和 Tomita的研究对象接受手术治疗，表现状态较差、不能耐受手术的患者往往被排除术后生存期预测研究对象之外。本研究中ECOG表现评分1～2分的患者共45例，占总整体的62%，ECOG表现评分虽与生存期相关，但是没有进入生存期预测模型。本研究中癌症确诊时67%的患者已经发生骨转移。骨转移是生存预后的风险因素[22]，但是也有文献指出脊柱外骨转移与生存期不相关[23]。

表5 脊柱转移瘤常用评分系统与本研究模型

3.2 生存期评分系统

目前，国外文献已经提出了一些脊柱转移瘤患者的生存期预后评分系统。但是，这些预后评分系统中患者原发肿瘤部位多样，肺癌患者的人数相对较少 ，Tokuhashi评分 肺癌患 者为 6 人[7]，修订 的 Tokuhashi评 分 为 26 人[8]，Tomita评 分 10 人[9]，Van der Linden 评 分 68 人[10]，Bauer评 分 6 人[11]，见 表 5。 因此 ，这些评分系统对肺癌患者的适用性值得怀疑。虽然修订的Tokuhashi评分对乳腺癌和实体肿瘤源性脊柱转移瘤的预测准确度高，但是对肺癌脊柱转移瘤患者的生存期预 测 准 确度并不高。2011 年，Hessler等[2]提出修订的Tokuhashi评分低估了肺癌脊柱转移瘤患者的预期生存期，33%（25/76）的患者预期生存期与实际生存期不匹配。2013 年，Morgen 等[12]发现肺癌和肾癌 MSCC 患 者 的生存期在 2005-2010年期间 逐 渐地提高，而其他的癌症类型并没有观察到这种现象。Morgen的研究中有499例肺癌患者，其中103例接受手术治疗，这些接受手术治疗的患者1年生存率从 9%（2005年）升至 30%（2010年，P=0.047）。最近，更多的研究报道，由于新兴的靶向药理学制剂治疗选择，晚期肺癌患者的生存普遍得到改善[24,25]。因此，随着肺癌脊柱转移瘤患者生存期的延长，Tokuhashi评分和其他评分系统也许不再适用肺癌患者。并且，这些评分系统为大体脊柱转移瘤而设置，并不特异性针对神经功能缺失的 MSCC 患者。Rades等[4]提出并证实了一项非小细胞肺癌MSCC患者的评分系统（n=356），这些患者仅接受单纯放疗，没有行手术治疗。综上所述，除了Rades的研究，其他评分系统纳入的患者原发肿瘤多样并且肺癌人数相对少。但是，Rades评分系统中的患者接受单纯放疗，研究中没有考虑运动功能状态，并且没有纳入需要优先手术的患者。

本研 究 中，生存 期 预测 模 型基 于 73例肺 癌MSCC手术治疗患者，患者均接受了后路减压内固定。根据评分系统分组进一步分析了患者术后运动功能状态。因此，本生存期预测模型更多地考虑了患者个体化状态，针对性更强。A组患者（0～4分）中位生存时间仅为2.8个月，因生存期短暂大多数患者并不能从手术治疗中受益，而且A组患者的运动功能状态相对差，因此适宜接受单纯放疗或者姑息性支持治疗；B 组患者（5～7分）的中位生存期为6.4个月，是减压内固定的候选者；C组患者（8～10分）的中位生存期超过1年，术后运动功能状态较好（94%的患者术后4周具有行走功能），可以接受更为激进的手术，例如：转移瘤部分甚至全切术。整体73例患者中，69%（50/73）患者术后 4周能够行走，83%（33/40）患者术后能维持行走功能状态，52%（17/33）患者重获行走功能。这与国外的报道相接近[3,13,26]。

但是，本研究所建生存期预测模型基于回顾性病例分析，患者数量有限。临床上，仍有一部分患者迫切渴望通过手术改善运动功能状态，以提高生存质量，无论预期生存期的长短。其次，目前提倡系统性治疗恶性肿瘤，本研究并没有系统性地分析其他治疗对生存期的影响。该模型主要适用于肺癌MSCC出现运动缺失症状的患者，可以给临床医师提供一些参考与提示，但是不能够完全依赖该预测模型进行患者选择。目前也需要一项大型前瞻性研究加以证实。

本研究建立了一项肺癌MSCC患者行后路减压内固定术后的生存期预测模型。该模型分析了患者术后运动功能状态，可以辅助临床医师对肺癌MSCC患者进行个体化治疗选择。评分为0～4分的患者预期生存期小于3个月并且运动功能状态较差，宜接受单纯放疗或者姑息性支持治疗；评分为5～7分的患者预期生存期大于6个月，宜进行减压内固定术；评分为8～10分的患者术后预期生存期大于1年，运动功能状态较好，可以考虑更为激进的转移瘤切除术。

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Amodel for predicting survival af ter decompression and stabilization in lung cancer patients with metas tatic spinal cord compression

LEI Mingxing1,LIU Yaosheng1,ZHOU Shiguo2,TANG Chuanhao3,YANG Shaoxin3,LIU Shubin1*
(1.Department of Orthopedic Surgery,the 307thHospital of PLA,Beijing 100071;2.Statistics Room,Beijing Friendship Hospital, Beijing 100069;3.Department of Pulmonary Neoplasms Internal Medicine,the 307thHospital of PLA,Beijing 100071,China)

Lung cancer;Spinal metastasis;Spinal cord compression;Survival;Prediction;Functional outcome

北京市科委首都临床特色课题《脊柱转移瘤硬膜外脊髓压迫症减压手术的预后因素分析》（z131107002213052）

**通信作者：刘蜀彬，E-mail：15810069346@163.com