张喆，胡远想，刘伟丽，贺玉晓，李双，张慧敏，赵文，朱宁

(1河北大学，河北保定071000;2保定市第一中心医院)

牛磺酸是一种含硫的β氨基酸，在体内具有多种生理学功能。近年研究表明，牛磺酸还是一种良好的心血管保护剂，当机体缺乏牛磺酸时可导致多种心血管疾病的发生。糖尿病心肌病是糖尿病的常见并发症和死亡原因。目前认为，引起糖尿病心肌病的主要原因是心肌细胞糖脂代谢紊乱、钙调节异常、氧自由基损伤、心肌局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及微血管病变等。而牛磺酸可通过调节上述机制发挥心肌保护作用。本文结合文献就牛磺酸对糖尿病患者心肌保护作用的研究进展综述如下。

1 改善糖代谢异常

正常生理状态下，细胞供能物质ATP主要来自糖酵解和葡萄糖、游离脂肪酸的氧化。研究发现，牛磺酸可促进大鼠脂肪细胞的糖酵解及肝糖原合成［1］。此外，高血糖能够抑制葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)mRNA转录［2］，导致心肌组织局部GLUT4表达障碍，使葡萄糖转运异常，引起心肌能量代谢障碍、心肌结构和功能改变。Camargo等［3］研究报道，胰岛素存在时牛磺酸不但能增加氧利用，还能通过增强磷酸果糖激酶活性来增加糖酵解，通过提高糖原合成酶1活性及降低糖原磷酸化酶活性来促进糖原合成。Roos等［4］研究发现，牛磺酸可特异性、可逆性地结合纯化的人胰岛素受体，通过促进胰岛素与其受体的相互作用发挥胰岛素样效应。以上研究表明，牛磺酸的胰岛素样效应在糖尿病患者体内胰岛素相对或绝对不足时具有代偿作用。

此外，牛磺酸还具有抑制胰岛B细胞凋亡的作用。研究发现，牛磺酸干预可使胰岛细胞凋亡程度明显减轻，且该保护作用呈一定的剂量依赖性［5］。Lee等［6］研究指出，牛磺酸可通过降低凋亡相关基因bax、Fas表达，提高抗凋亡基因Bcl-2表达来抑制糖尿病大鼠胰岛细胞的凋亡。近年 Kim等［7］对OLETF大鼠补充牛磺酸12周发现，其胰岛细胞大量破坏，与普通糖尿病大鼠无明显差异。因此认为，牛磺酸可以抑制胰岛细胞凋亡，但并不能逆转已经发生的胰岛细胞损伤。

2 改善脂代谢异常

糖尿病患者常伴随脂代谢异常，包括TG、LDL、VLDL升高及HDL降低。糖尿病患者持续的高血糖状态使LDL非酶糖化和氧化修饰水平升高，进而损害肝细胞受体对LDL的识别或降低其亲和力，使LDL的清除减少，具有毒性的氧化性LDL在体内蓄积，导致心肌葡萄糖转运和代谢功能异常、肌浆网Ca2+泵活性降低、Na+-K+泵活性降低、Na+-Ca2+交换降低、Ca2+离子通道异常等。同时，胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗对脂肪细胞的抑制作用减弱，使脂质颗粒及一些代谢中间产物(如三酰甘油等)在心肌组织中聚集增加，进一步促进心肌细胞的肥大和心功能不全的发生，最终致心肌舒缩功能障碍。

有研究发现，牛磺酸可通过提高脂蛋白酯酶的活性加速血清中TG的分解，剂量依赖性降低血清TG、升高HDL水平，还可直接或间接影响与HDL代谢有关的酶和蛋白质，进而增加其转运胆固醇的能力［8，9］。Larsen 等［10］研究发现，高胆固醇血症大鼠血清HDL明显下降，而VLDL水平显著上升，且Apo A-I作为高密度胆固醇的重要组成成分，在肝脏中的基因表达也显著下降，补充牛磺酸后可使上述指标恢复正常水平。

3 减轻氧自由基损伤

糖尿病患者体内过多的自由基可攻击生物膜上的不饱和脂肪酸，导致膜结构和功能的改变，进而引起细胞功能和代谢的紊乱。与其他组织相比，心肌组织中的自由基清除酶较少，故心肌容易遭受氧自由基的攻击而发生脂质过氧化反应，最终导致心肌形态、结构和功能的改变。已有研究证明，牛磺酸可以提高机体抗氧化能力，特异性清除氧自由基，从而起到保护心肌的作用。

有研究发现，健康老年大鼠给予牛磺酸灌胃4周，其血清和肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶及总抗氧化能力活性均明显高于对照组，而过氧化脂质产物丙二醛(MDA)水平则明显下降，表明牛磺酸可显著提高老年大鼠机体抗氧化能力抑制脂质过氧化［11］。Wang等［12］研究发现，用牛磺酸预处理可显著增强1型糖尿病大鼠的左心室收缩和舒张功能，增强SOD活性、血红素加氧酶-1蛋白表达及PKB磷酸化水平，表明牛磺酸可通过提高心肌抗氧化功能而发挥心肌保护作用。Zhang等［13］通过连续注射铁剂诱导大鼠肝功能不全模型，牛磺酸可改善肝功能，减少细胞凋亡，减轻肝脏氧化应激反应，提高抗氧化酶的活性，进而保护肝脏功能，将牛磺酸形象地称为“自由基的清道夫”。

4 调节Ca2+异常

目前普遍认为，在糖尿病心肌病的发生、发展过程中，细胞内Ca2+调节异常具有重要作用。其中，Ca2+清除减慢对细胞内Ca2+超载以及心肌舒张充盈速度延缓具有重要作用。

近年研究表明，牛磺酸可通过提高细胞膜上Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活性以及抑制细胞膜上电压依赖性Ca2+通道开放，使Ca2+内流减少并释放增加，从而加速Ca2+清除、抑制Ca2+超载。张晓丹等［14］研究发现，大剂量牛磺酸对舒张性心力衰竭(DHF)大鼠心肌细胞膜Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活性降低有显著拮抗作用，并降低心肌细胞游离Ca2+、拮抗Ca2+超载，从而显著改善DHF大鼠的心肌舒张功能;同时发现，小剂量牛磺酸对Ca2+超载有促进作用，不能用于DHF的治疗。万福生等［15］发现，牛磺酸不仅可抑制烧伤大鼠细胞外Ca2+内流，还可提高心肌肌浆网对Ca2+的摄取率、减少Ca2+库动员、抑制线粒体Ca2+超载，从而对线粒体及心肌细胞的结构和功能起到保护作用。Schaffer等［16］发现，高浓度牛磺酸可阻断心肌缺血/在再灌注时由于Na+-Ca2+交换引发的Ca2+内流，从而减轻心肌细胞Ca2+超载。

5 减轻微血管病变

糖尿病患者心肌微小血管病变在糖尿病心肌病的发展过程中具有重要作用。首先，血管的结构存在异常，主要表现在心肌小动静脉基底膜广泛增厚、毛细血管密度减少、通透性改变，导致血管周围纤维化及内皮下层增生，最终引起心肌细胞损伤和间质纤维化。其次，冠状动脉小血管储血减少，心肌对缺氧耐受力下降，从而促使糖尿病心肌病的发生。最后，血管内皮功能障碍，并在长期高血糖刺激下，发生血管收缩、内皮细胞凋亡增加、各种细胞因子表达增加，从而引起凝血亢进、血栓形成，最终加重血管内皮损伤，促使糖尿病心肌病的发生。有研究发现，血小板中的牛磺酸可抑制其凝集，防止血小板胶原性聚集而引起的栓塞，有助于预防心肌损害［17］。

许多研究表明，细胞间黏附分子-1(ICAM-1)介导循环中的白细胞趋边滚动，黏附至血管内皮细胞表面，并进一步游走至内皮下间隙，最终促使动脉粥样硬化(AS)斑块形成。血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1作为氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的特异性受体，在1型糖尿病大鼠中可增加其活性氧和MDA等过氧化脂质的生成，引起内皮细胞功能紊乱，继而引起AS的发生。增多的ox-LDL可以使非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平增加、二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)酶活性下降，从而引起内皮细胞凋亡［18］;补充牛磺酸后可显著增强DDAH的活性、降低ADMA水平，预防其诱导的内皮细胞凋亡。Wang等［19］研究发现，牛磺酸可增强内皮细胞依赖性血管扩张剂对乙酰胆碱的反应性，并降低ox-LDL、sICAM-1及LOX-1、ICAM-1 的表达，表明牛磺酸可改善1型糖尿病患者的血管内皮功能紊乱。Zeng等［20］认为，牛磺酸可通过抑制高糖引起的视网膜微血管内皮细胞活性氧生成增多和Ca2+聚集，从而达到预防内皮细胞凋亡的目的。Casey等［21］发现，牛磺酸可明显抑制急性高糖血症诱导的内皮细胞凋亡和ICAM-1的表达，减少过多白细胞产生的炎性物质对心脏的损害。另外，Zeng等［20］还发现，高糖可引起血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)表达增加及酪氨酸激酶2表达下降，而牛磺酸可剂量依赖性地降低上述指标的变化，进而减轻高糖对视网膜微血管的损伤。

6 减轻AngⅡ引起的心肌损害

糖尿病心肌病发病的不同时期均表现为心肌局部肾素-血管紧张素系统活性增强、AngⅡ水平增加。Li等［22］研究发现，与腹腔注射AT2受体激动剂和蒸馏水的大鼠比较，腹腔注射牛磺酸的大鼠心肌组织AT2 mRNA和蛋白表达明显降低、Bcl-2表达明显升高，表明牛磺酸可通过下调AngⅡ表达而发挥保护糖尿病大鼠心肌的作用。另外，王艳春等［23］发现，牛磺酸可以通过促进p27的表达、提高CFb iNOS-NO系统的活性、部分拮抗AngⅡ的生物学效应，而抑制CFb增殖和胶原含量增加，因此可以预防糖尿病患者AngⅡ水平增加而引起的心肌纤维化。

综上所述，牛磺酸可对心肌细胞糖脂代谢紊乱、钙调节异常、氧自由基损伤、心肌局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及微血管病变等方面进行调节，能预防和改善糖尿病引起的心脏损伤，为其应用于糖尿病心肌损伤的治疗提供了一定理论依据。

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