岳园芳，王亚非

(天津医科大学肿瘤医院，天津肿瘤防治重点实验室，国家肿瘤临床研究中心，天津300060)

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)是一类罕见的、具有高侵袭性的血液系统恶性肿瘤，最早于1994年由 Adachi等［1］报道;随着对肿瘤细胞形态及免疫表型研究的不断深入，BPDCN被先后命名为母细胞性NK细胞淋巴瘤、CD+4/CD+56血液-皮肤肿瘤;2004年Burg等［2］研究发现，该肿瘤细胞来源于浆细胞样树突细胞(pDCs);2008年WHO正式将其命名为 BPDCN［3］。BPDCN好发于老年人，以60～70岁多见，男女比约为3∶1，发病无种族倾向。此病多以皮肤受损为首发表现，可表现为无症状、孤立或多发皮肤损害，可伴有红疹、色素沉着、紫癜或溃疡［3，4］;大部分患者可同时伴有局部淋巴结肿大、软组织受侵等;随着疾病的进展，外周血、骨髓、中枢神经系统、纵隔、胰腺、肺均可受累［5］。少数患者以白血病起病，特别是终末期，可不伴皮肤损伤［6］。BPDCN罕见，到目前为止，全球仅报道200余例［4］。本文结合文献就BPDCN的诊断及治疗进展综述如下。

1 BPDCN的诊断

目前，BPDCN的诊断主要依靠细胞形态学、免疫学及分子遗传学。

1.1 细胞形态学 BPDCN的细胞学特征为出现均一中等大小的肿瘤细胞，细胞核不规则，染色质均匀分布，1～3个小核仁，细胞质稀少且无颗粒。皮肤受累时，肿瘤细胞在真皮层扩散，倾向于聚集在真皮的浅层血管或皮肤附件周围，并不侵及皮肤表层。骨髓受累初期，肿瘤细胞呈间质性渗透。随着疾病的进展，骨髓广泛受累，细胞正常的造血成分减少，残存的细胞发育异常，尤其是巨核细胞［7］。

1.2 免疫学 部分BPDCN细胞形态不典型，仅依靠细胞形态学检查很容易误诊，故免疫学诊断必不可少。BPDCN 特异性表达 CD56、CD4、CD123(IL-3α受体)及TCL1，同时也可表达其他的pDCs相关抗原［3］。另有少数病例CD56弱表达或不表达，但如果其他特异性标记都存在时也不能排除此病。BPDCN 细胞不表达淋系(CD20、CD19、PAX5、CD3)、髓系(CD117、MPO、Lysozyme)的特异性抗原，但前体淋巴细胞的特异性抗原TdT在1/3～1/2的病例中有表达;一些髓系抗原(CD68、CD33、CD2、CD7、CD43、CD45RA)及两种造血前体细胞相关抗原CD38及HLA-DR在大多数BPDCN病例中有表达;但造血干细胞特异性标记CD34、CD117及EBV相关抗原均不表达［3］。Julia等［8］指出，BPDCN最特异的5种免疫学标记分别为 CD56、CD4、CD123、TCL1 及 CD303，其中4 种阳性表达即可诊断本病。

1.3 分子遗传学 BPDCN患者多表现出复杂的分子生物学异常，但可以作为诊断此疾病的特异性标记尚未统一。Wiesner等［9］指出，BPDCN最常见的染色体异常为 9、12、13、15号染色体缺失，其中64%患者被检测到CDKN1B片段(编码细胞周期抑制蛋白 p27)缺失，50%患者被检测到 CDKN2A/ARF/CDKN2B片段(编码细胞周期抑制蛋白p16)缺失;43%患者被检测到13号染色体(包含RB-1基因)缺失。Lucioni等［10］指出，BPDCN患者最常见的4种染色体片段缺失分别为9p21.3(CDKN2A/CDKN2B)、13q13.1-q14.3(RB1)、12p13.2-p13.1(CDKN1B)、13q11-q12(LATS2)，其中 9p21.3 等位基因缺失与其不良预后相关。上述数据表明，细胞周期受到干扰可能导致BPDCN的发生。Dijkman等［11］证实，BPDCN 细胞中致癌基因 HES6、RUNX2、FLT3过表达。Alayed等［12］研究发现，5例 BPDCN患者TET2突变，但未发现MDS/AML相关的基因突变。全外显子测序发现，BPDCN患者存在多种基因突变，包括 TET2、ASXL1、NPM1、NRAS、IKZF1、IKZF1-3、ZEB2、HOXB9、UBE2G2;48% 的基因突变(即基因突变导致甲基化)BPDCN患者总生存期(OS)低于未发生基因突变者［13］。Taylor等［14］发现，BPDCN肿瘤细胞中某些突变基因(如 TET2、TP53、ASXL1)与多种血液系统肿瘤的突变基因重叠。

2 BPDCN的治疗

目前，BPDCN的治疗方法主要有局部放疗、传统化疗、造血干细胞移植(HSCT)及靶向治疗。但并无公认的标准一线治疗方案。

2.1 局部放疗 病变局限于皮肤的BPDCN可采用局部放射治疗，近期治疗效果较好，但通常会快速复发。只有局部皮肤受累但一般状况差的患者，或晚期伴发全身皮肤、骨髓及外周血受累的老年患者，由于无法耐受高强度化疗，给予局部放疗也可获得较长的生存期［15］。

2.2 传统化疗 多数BPDCN患者给予全身化疗作为诱导治疗。关于化疗方案的选择，急性淋巴细胞白血病/非霍奇金淋巴瘤类方案(如CHOP、HyperCVAD/MA等)的治疗效果明显优于急性非淋巴细胞白血病类方案(如DA方案)，但无论哪种方案，患者均很快复发，并产生耐药，中位生存期仅为8.7个月［16］。Gruson等［17］报告，7 例 BPDCN 患者(包括初治及复发患者)采用以L-门冬酰胺酶为基础的化疗方案(左旋门冬酰胺酶/甲氨喋呤/地塞米松)治疗，其客观反应率为71%，OS为6～34个月。Hatano等［18］报道1例复发的BPDCN应用低剂量依托泊苷治疗后获得长期缓解。上述结果提示，对不适合造血干细胞移植的BPDCN患者，以L-门冬酰胺酶为主的低强度化疗或依托泊苷单药均可用于复发的挽救治疗或维持治疗。

2.3 HSCT BPDCN复发率高，巩固治疗必不可少。HSCT是BPDCN巩固治疗的一种重要手段。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可延长BPDCN患者的无进展生存期(PFS)及OS，尤其在患者第1次达完全缓解(CR)后［19］。Roos-Weil等［20］报道，来自欧洲血液及骨髓移植组的34例行allo-HSCT患者3年累计复发率、无病生存率、总生存率分别为32%、33%、41%。单变量分析证实，第1次CR后行allo-HSCT可提高患者的生存期。一项单中心研究对19例BPDCN患者进行分析，结果显示接受及未接受allo-HSCT移植的BPDCN患者OS分别为31、29个月;但由于病例数较少，两者OS比较差异并无统计学意义。Unteregger等［21］报道，5例BPDCN患者在达CR后行allo-HSCT，其中2例采用脐带血干细胞移植并未出现移植物抗宿主病症状，但均出现移植后淋巴组织增生性疾病;目前4例仍在随访中，PFS及OS分别为17、21个月。另有研究指出，＞50岁的BPDCN患者由于自身条件限制，可采用降低强度的allo-HSCT，即将供者的T细胞全部滤除后再回输患者体内来代替全身放疗［22］。Suzuki等［23］报道6例BPDCN患者接受大剂量化疗后行auto-HSCT，其中3例死于疾病进展，另3例生存期分别为 11、22、37 个月。Jegalian等［24］报道 4 例行auto-HSCT的BPDCN患者，3例复发，中位生存期为13个月。25例儿童BPDCN患者均采用高强化ALL样化疗方案，5年 OS率达36%;其中3例进行HSCT，中位随访时间30个月，OS率为72%。说明儿童患者的预后优于成人，HSCT可以作为儿童患者复发的挽救治疗。

2.4 新型药物 Pagano等［16］报道，14例 BPDCN患者中有3例存在FLT3-ITD突变，FLT3抑制剂可能成为BPDCN的靶向药物。Laribi等［25］报道，2例BPDCN患者采用5-阿扎胞苷作为一线治疗，结果显示其皮肤病灶完全消失，血液学指标恢复正常;表明5-阿扎胞苷可能对本病有效，尤其对于合并骨髓增生或髓系肿瘤者。新型药物SL-401(IL-3与具有杀伤瘤细胞的白喉毒素偶联形成的蛋白复合物)可靶向作用于肿瘤细胞表面的 CD123，抑制蛋白的合成［26］;11例BPDCN患者参与SL-401的1/2期临床试验，即单药 SL-401 12.3 μg/(kg·d)，第1～5 天;结果2例疗效评价无法评估，5例获CR，2例获部分缓解［26］。但该研究病例数少，SL-401治疗BPDCN的效果仍需大量临床试验证实。Sapienza等［27］通过高通量基因测序发现，BPDCN细胞中存在NF-κB通路的异常激活，将NF-κB通路抑制剂硼替佐米作用于体外肿瘤细胞，结果发现硼替佐米能导致细胞周期停滞并促进细胞凋亡，表明硼替佐米对BPDCN有一定疗效。

总之，对于BPDCN尽早确诊及治疗至关重要。虽然其标准的一线治疗方案未达成共识，但高强度化疗联合allo-HSCT可使部分患者获得较长的生存期。

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