张丽娜 综述 王宁宁 审校



·医学继续教育·

慢性肾脏病患者血浆成纤维细胞生长因子23与心血管疾病的关系

张丽娜 综述 王宁宁 审校

慢性肾脏病(CKD)患者心血管并发症发生率较普通人群增高，心血管疾病(CVD)是CKD进展的重要危险因子。CKD患者的矿物质与骨代谢异常(MBD)包括血清全段甲状旁腺激素(iPTH)升高、维生素D缺乏及高磷血症等，均为CVD的独立影响因素。成纤维细胞生长因子23(FGF23)能调节体内磷和维生素D代谢水平。血浆FGF23水平在CKD患者早期即进行性升高，一方面是机体对尿毒症状态的适应性变化，另一方面也是骨病与心血管并发症等病理过程的起始因素。血浆FGF23水平与CKD患者的左心室肥厚(LVH)、血管钙化、心血管功能异常及死亡率增加相关。现将FGF23的生理特点及其与CVD的关系、介导CVD的机制等作一综述。

慢性肾脏病 心血管疾病 成纤维细胞生长因子23

近年来，慢性肾脏病(CKD)的发病率、患病率均明显上升。心血管疾病(CVD)与CKD密切相关，是终末期肾病(ESRD)患者最常见的并发症和首位致死病因。早期识别和干预可能发生不良预后的高风险CKD患者，对指导临床工作具有重要意义。

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是机体调节磷和维生素D代谢的重要因子。血浆FGF23水平在CKD早期即进行性升高，以维持机体正常血磷水平。随肾功能减退，血浆FGF23已不能维持血磷平衡，高磷血症的发生进一步刺激FGF23和全段甲状旁腺激素(iPTH)的分泌。另外血浆FGF23水平升高也与CKD进展、CVD发生及患者死亡率增加独立相关。

本文就FGF23的生理特点、CKD患者中FGF23水平、FGF23与CVD的关系、FGF23介导CVD的机制及临床干预措施作一综述。

FGF23生理特点

FGF23由骨细胞及成骨细胞分泌，分子量32 kD。FGF23基因定位于染色体12p13，编码糖蛋白产物含251个氨基酸，首先切除前24个氨基酸信号肽链，随后经GALNT3酶糖基化处理，成为成熟全段FGF23(iFGF23)分泌入血。有报道iFGF23分子在肿瘤性骨软化症(TIO)患者中半衰期为0.5～1h[1]。在FGF23分子N末端和C末端之间有一个蛋白水解位点(176RXXR179)。分泌过程中该区域可被蛋白酶识别，使其降解成N末端FGF23(nFGF23)和C末端FGF23(cFGF23)。只有成熟全段iFGF23具有活性，nFGF23为FGFs家族的同源区域，可与FGF受体(FGFR)相结合，cFGF23具有Klotho蛋白结合位点。

Klotho蛋白是衰老基因klotho的编码产物，共有αKlotho、βKlotho和γKlotho 3种。其中αKlotho主要在肾脏和甲状旁腺表达，与 FGF23R结合并提高其对FGF23的亲和力。αKlotho分为膜型和分泌型两种形式，膜型αKlotho是FGF23信号传导通路中的重要辅助因子。βKlotho表达于肝脏和脂肪组织，是FGF15/19和FGF21与FGFR结合的共受体。γKlotho表达于眼、脂肪和肾脏等组织，是FGF19与FGFR结合的共受体。FGF23分子在效应器官与其受体FGFR及共受体Klotho蛋白结合发挥生物学作用。

FGF23作用于近端肾小管，通过下调近曲小管上皮细胞刷状缘上的钠磷协同转运蛋白NPT2a和NPT2c的表达，从而促进尿磷排泄。FGF23通过抑制近端肾小管上皮细胞1α-羟化酶(Cyp27b1)活性而抑制1，25羟维生素D[1，25(OH)2D]合成，同时增强24α-羟化酶(Cyp24a1)活性进而促进1，25(OH)2D降解，最终导致血清1，25(OH)2D水平降低。另外，FGF23作用于甲状旁腺，通过ERK途径抑制iPTH的合成和分泌。

循环中FGF23水平可通过ELISA测定，主要有两类试剂盒。由于抗体识别位点不同，cFGF23试剂盒能检测到血浆中cFGF23和iFGF23两种分子，而全段FGF23试剂盒则只能检测到血浆中的iFGF23分子。在CKD患者中，两种检测方法的结果有很强的相关性[2]。Smith等[3]招募12例健康志愿者，对受试者连续6周清晨空腹血浆iFGF23与cFGF23的测定发现，血浆iFGF23浓度生理波动较大，而cFGF23无此现象，由此说明，cFGF23个体内变异较小，临床测定更为稳定。另有研究发现，CKD患者中iFGF23所占比例高于健康对照人群[4]，这可能是由于尿毒症状态下FGF23稳定性相关蛋白表达异常。血清铁能够通过影响FGF23的分解而改变体内iFGF23与cFGF23比例，新近研究发现红细胞分布宽度与cFGF23水平相关，而与iFGF23无相关性，提示红细胞分布宽度可能影响FGF23的分解代谢[5]。有研究证实腹膜透析患者血循环中FGF23分子几乎均为iFGF23分子[4]，这一结果在CKD未透析及血液透析患者中是否成立仍未可知。

CKD患者中FGF23水平

随着CKD进展，肾单位数量下降导致估算的肾小球滤过率(eGFR)降低。Larsson等[6]首次报道eGFR与cFGF23水平呈负相关，即在CKD 2～3期FGF23水平就开始升高，早于血清磷及iPTH异常的出现，随后大量随访研究均证实这一结果。Isakova等[7]在对3 879例CKD 2～4期患者的研究中发现，在eGFR<60 ml/(min·1.73m2)时即可出现cFGF23水平升高，且cFGF23水平随着eGFR下降而升高。在CKD早期至中期，FGF23水平与GFR呈线性关系，然而在CKD晚期则呈指数关系，透析患者的cFGF23水平可升高数千倍。作为CKD的常见并发症，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)患者矿物质骨代谢紊乱更为显著，Zhang等[8]发现血浆cFGF23水平在严重SHPT患者组较普通CKD患者组高[51 415.6(11 844.4～109 745.2) RU/mlvs1 704.8(970.0～8 505.9) RU/ml，P<0.01]。然而，FGF23在CKD患者中的推荐靶目标值尚未见报道。

FGF23与CVD

心血管事件 FGF23是CKD患者多种心血管事件的影响因素。Seiler等[9]检测了149例CKD未透析患者的血浆cFGF23水平并随访4.8年，发现基线cFGF23水平能够预测心血管事件包括心肌梗死、中风、动脉管腔狭窄的发生率。Kendrick等[10]发现高水平的血浆cFGF23与急性心肌梗死的发生率增加相关。Scialla等[11]对3 860例CKD 2～4期患者进行前瞻性随访研究(平均随访时间3.7年)，结果提示血浆cFGF23水平升高与充血性心力衰竭的发生率增加独立相关[11]。

Ford等[12]在对200例CKD 3～4期患者的分析中发现血浆iFGF23水平与肌钙蛋白T水平密切相关。 Seiler等[13]测定885例行选择性冠状动脉造影患者的血浆cFGF23及脑钠肽前体(pro-BNP)水平，发现血浆cFGF23水平与pro-BNP水平独立相关。这些结果提示FGF23与心肌损伤标志物如脑钠肽[13]和肌钙蛋白[12]的相关性可能是上述心血管事件发生的机制。

左心室肥厚 左心室肥厚(LVH)是CKD患者发生CVD的重要机制。普通人群中LVH的发生率为15%～21%，而在CKD 1～4期患者中这一比例为50%～70%，透析患者中更高达90%[14]。Hsu等[15]在一项针对124例血液透析患者的分析中首次发现血浆cFGF23水平而非血磷水平与LVH及左心室质量指数(LVMI)独立相关。慢性肾功能不全队列研究(CRIC)纳入3 070例CKD 2～4期患者，发现血浆cFGF23水平与LVMI及LVH显著相关，且这一相关性独立于eGFR、血红蛋白、白蛋白、iPTH及血清磷水平[16]。然而新近一项针对83例儿童CKD 3～5期非透析患者[平均年龄(12.1±3.2)岁]的研究发现，iFGF23水平与LVMI无显著相关性[17]，这一结果尚需在大样本儿童CKD患者的研究中进行验证。

血管钙化 Zhang等[18]对150例CKD 3～5D期患者行冠状动脉钙化评估(CT扫描)，发现血浆iFGF23水平与冠状动脉钙化积分相关。Gutiérrez等[19]对162例GFR≤60 ml/(min·1.73m2)的CKD患者进行冠状动脉钙化评估(CT扫描)，结果提示高水平cFGF23组较低水平cFGF23组冠状动脉钙化积分高。Inaba等[20]发现在透析患者中血浆cFGF23水平与外周血管钙化显著相关。 Desjardins等[21]针对142例CKD 2～5期患者(包括透析患者)的研究发现，iFGF23是独立于CKD分期和年龄之外的主动脉钙化积分的影响因素。

心血管功能 目前关于FGF23与CKD患者心血管功能关系的研究较少。Mirza等[22]对967例70岁的社区群体进行研究，以前臂血流量(FBF)和脉搏波速度(PWV)作为血管内皮功能的评定指标，发现在肾功能正常的人群中血浆iFGF23与血管反应性受损相关，在eGFR<60 ml/(min·1.73m2)的人群中血浆iFGF23与血管硬度增加相关。Agarwal等[23]在针对887例冠状动脉疾病患者的分析中发现，血浆cFGF23水平与左室射血分数呈负相关。Yanochko 等[24]用FGFR阻断剂(PD0330361)喂养大鼠(5 mg/d×4d)，结果发现大鼠血压(收缩压、舒张压及平均血压)升高、心率下降，提示FGF23与心脏舒张功能异常及血管顺应性降低有关。

FGF23介导CVD的机制

在CKD进程中FGF23病理性升高引起CVD与多方面的因素有关：(1)肾功能下降本身是CVD的重要危险因素之一；(2) FGF23导致血清1，25(OH)2D水平降低，而低血清1，25(OH)2D水平与CVD的发生密切相关；(3)高水平FGF23是CKD患者尿磷排泄减少的代偿性结果，长期高磷血症可引起心血管的钙化；(4)FGF23可直接对CVD发挥调控作用。

维生素D缺乏 FGF23作用于1α-羟化酶使1，25(OH)2D合成减少，作用于24α-羟化酶使1，25(OH)2D分解增加，因此，CKD患者中维生素D缺乏非常常见。CKD患者中维生素D缺乏与多种CVD(包括左心室肥厚及血管钙化)的发生密切相关。相反，CKD患者应用活性维生素D治疗获益显著。另外1，25(OH)2D可负性调控肾素的表达，维生素D受体敲除的小鼠肾组织中肾素基因表达明显升高，且伴血浆血管紧张素Ⅱ水平升高、高血压和心肌肥厚[25]。体内维生素D 缺乏可能是FGF23导致CKD患者发生CVD的机制之一。

Klotho蛋白表达下调 FGF23经典靶器官效应的发挥需要Klotho蛋白作为共受体与FGFR结合并激活下游信号转导通路。FGF23-FGFR-Klotho复合体主要介导Ras/MAPK信号通路的激活。在血管内皮细胞中，FGF23-Klotho通过干扰一氧化氮合成酶(NOS)影响血管反应性。FGF23水平高的CKD患者内皮依赖性血管舒张功能较差[26]。但由于心肌细胞不表达Klotho蛋白，FGF23对心脏的作用主要通过直接刺激FGFR而不依赖于Klotho蛋白[16]。Klotho蛋白是心血管钙化的保护因子，能显著减少内皮细胞功能紊乱和氧化应激的发生。而CKD患者Klotho蛋白表达显著减少，因此，Klotho蛋白缺乏增加了FGF23导致CVD的风险。

肾素-血管紧张素系统激活 血浆FGF23升高可导致1，25(OH)2D水平下降，肾素分泌增加，激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，而升高的血管紧张素Ⅱ可下调Klotho蛋白的表达，造成FGF23信号转导通路受体抵抗，进而刺激血浆FGF23水平进一步升高。另外，Dai等[27]的基因组分析发现FGF23升高对肾脏血管紧张素转化酶2存在直接的负向调控作用，这可能也参与了CKD状态下RAS系统激活。

直接诱导LVH FGF23可独立于Klotho蛋白直接导致LVH。Faul等[16]向小鼠心肌内注射重组FGF23分子后，分别在5d和14d处死小鼠，发现其心脏均出现LVH，且心脏重量、左心室壁厚度、单个心肌细胞横截面面积及心肌肥大标志物表达均明显增加，该效应与时间成正比。Klotho基因缺陷(kl/kl)小鼠和klotho杂合子(kl/+)小鼠(FGF23均高表达)生长到12周心脏均发生LVH，说明Klotho蛋白缺乏并不影响小鼠LVH的发生和发展。血浆FGF23水平在kl/kl小鼠中升高了约15倍，在kl/+小鼠中升高了约3倍，提示FGF23促进LVH的作用具有剂量依赖性。对5/6肾切除大鼠的实验研究发现，肾衰竭大鼠在术后14d血浆 FGF23水平显著增加，同时伴LVH和高血压。FGFR抑制剂可显著减轻慢性肾衰竭大鼠的LVH程度，且不影响大鼠的肾功能、高血压和FGF23水平。这一结果尚需要更多实验验证，但该研究揭示了FGF23分子在LVH发生过程中的直接病理作用，对于今后探讨CKD患者中FGF23介导CVD发生的作用机制提供了新的思路。

与FGF23相关的干预治疗

FGF23水平升高是CKD患者发生CVD的重要危险因素，因此降低FGF23水平对改善CKD患者的预后至关重要。

饮食限磷 Burnett等[28]通过两种FGF23检测方法观察饮食磷摄入对FGF23水平的影响，发现限磷饮食能够有效降低血浆FGF23水平，尤其对 iFGF23水平影响更为显著。CKD患者中相关研究较少。Moe等[29]比较了CKD患者进食素食与肉食对血浆FGF23水平的影响，结果表明素食1周能显著降低患者血浆iFGF23水平。

磷结合剂 磷结合剂包括碳酸镧、司维拉姆、铝制剂等，均能降低CKD患者血浆FGF23水平。一项针对46例维持性血液透析患者的研究发现，服用4周盐酸司维拉姆后iFGF23水平较基线明显下降[30]。Oliveira等[31]发现血磷正常的CKD 3～4期患者服用盐酸司维拉姆治疗6周后血浆iFGF23水平较基线下降50%。另一项对于16例血磷正常的CKD 3～4期患者的研究显示2周的碳酸镧治疗并未引起cFGF23水平的改变[32]，然而其观察时间为2周，较前述4周或6周短，可能是这项研究未发现血浆cFGF23改变的原因。含钙的磷结合剂不能降低血浆iFGF23水平[30，31]，但这一结论尚需要更多大样本的研究来验证。

降低血iPTH Koizumi等[33]对55例服用西那卡塞SHPT患者的研究发现，血浆iFGF23水平在治疗12周后显著下降。钙敏感受体拮抗剂西那卡塞可激活甲状旁腺钙敏感受体降低血清iPTH水平，改善血清钙磷代谢紊乱，这可能是西那卡塞引起血浆iFGF23水平下降的机制。

另外，甲状旁腺切除术作为难治性SHPT的主要治疗手段，也能够显著降低血浆cFGF23水平[8]。

新型FGF23相关制剂 FGF23中和抗体KRN23已被证实在X连锁低磷酸盐血症(XLH)的治疗中能够有效升高血清磷及1,25(OH)2D的水平。其在CKD小鼠中的应用同样能够升高血清钙1,25(OH)2D的水平、降低血清iPTH水平；但同时也剂量依赖性地引起血清磷水平升高、主动脉钙化及死亡率的增加。Sun等[34]在5/6肾切除CKD小鼠中应用FGF23中和抗体(5 mg/kg体重)，发现血清磷、1,25(OH)2D、尿素氮水平升高，血清PTH及FGF23水平降低，CKD小鼠骨质量及骨整合得到显著改善，提示FGF23抗体可作为CKD相关骨病的重要治疗措施。然而，如何在应用FGF23中和抗体的同时合理有效地控制血清磷水平目前仍存在挑战。FGFR阻断剂(NVP-BGJ398)在动物实验中被证实能够改善XLH的矿物质代谢水平[35]，该药是一类选择性的FGFR阻断剂，目前尚处一期临床试验。如果特异性的FGFR阻断剂能在抑制FGF23对心脏毒性的同时不影响肾脏FGFR-FGF23-Kotho作用的发挥，其临床应用将会给CKD患者带来更大获益。作为新兴研究热点，特异性FGFR阻断剂及FGF23中和抗体在CKD患者中的应用及其有效性、安全性仍有待研究。

小结：FGF23作为预测CKD患者CVD发生发展的新型生物学标志物，可导致左心室肥厚、血管钙化、心功能下降及心血管事件高发。降低血循环中FGF23水平将使CKD患者的心血管系统获益。研究证实低磷饮食、磷结合剂、西那卡塞、甲状旁腺切除术等均能有效降低CKD患者血浆FGF23水平，拮抗FGF23的新型药物尚处于研发阶段。目前仍需要更多的临床和基础研究来评估CKD患者以FGF23为治疗靶点的目标值范围、安全性及有效性。

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Circulation fibroblast growth factor 23 and cardiovascular disease in chronic kidney disease

ZHANGLina,WANGNingning

DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Patients with chronic kidney disease (CKD) have higher risk of cardiovascular disease (CVD). CVD is also an important predictor of CKD progressing. Mineral and bone disorder (MBD) in CKD patients including increased serum intact parathyroid hormone (iPTH),vitamin D deficiency and hyperphosphatemia are attributed as independent risk factors of CVD. FGF23 regulates phosphorus and vitamin D metabolism. Its levels increase progressively in early CKD，partially as adaptive changes to the uremic status but also as primary pathophysiological events that may account for adverse clinical manifestations including bone and cardiovascular complications. Increased plasma FGF23 is associated with left ventricular hypertrophy (LVH),vascular calcification,cardiovascular dysfunction,and increased mortality in CKD patients. In this review,the physiology of FGF23,association between plasma FGF23 level and CVD,the mechanism linked FGF23 to CVD,and the clinical intervention options will be discussed.

chronic kidney disease cardiovascular disease fibroblast growth factor 23

国家自然科学基金(12981270408)；中华医学会临床科研专项基金首届肾脏病青年研究基金(13030300415)；江苏省“医学重点人才”项目(RC201162);江苏省“六大人才高峰”资助课题[2010(IB10)]

南京医科大学第一附属医院肾内科(南京，210029)

2015-06-11