陕西省肿瘤医院 (西安 710061)

李 雅 张美丽△ 聂 磊 陈 静 丁海斌

培美曲塞联合顺铂治疗晚期转移性乳腺癌26例疗效观察

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李 雅 张美丽△聂 磊 陈 静 丁海斌

目的：观察培美曲塞联合顺铂在蒽环类、紫杉类治疗失败的晚期转移性乳腺癌中的疗效及不良反应。方法：选择蒽环类、紫杉类治疗失败的乳腺癌多程化疗后患者26例，采取培美曲塞(Pemetrexed)联合顺铂(Cisplatin)方案化疗，治疗前后行维生素B12、小剂量叶酸片、地塞米松片等预处理减轻血液学毒性及消化道反应，1周期/3周(1cycle/3weeks)，2周期(2cycles)后评价疗效。结果：26例患者经2周期化疗后均可评价疗效，其中完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)8例，稳定(SD)10例，进展(PD)8例，客观有效率(ORR)30%(8/26)，疾病控制率(DCR)69%，生活质量改善18例(70%)。结论：培美曲塞联合顺铂在紫杉类、蒽环类治疗失败的晚期转移性乳腺癌的治疗中安全有效，可延长无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)，并改善生活质量(QOL)。

早期乳腺癌经过手术、放疗、化疗及内分泌等治疗，无病生存期(DFS)和总生存期(OS)得到了明显的延长。蒽环类及紫杉类药物是目前治疗乳腺癌较有效的一线方案[1]，但临床上仍有20%～30%的患者对其产生耐药，近50%患者出现治疗后复发或转移。对于蒽环类和紫杉类药物耐药的转移性乳腺癌患者因ECOG评分0～1分，骨髓储备好等多数仍有条件接受进一步化疗，目前对于解救治疗尚无专家共识的方案。近年有研究结果表明，培美曲塞对晚期转移性乳腺癌有一定疗效[2]。培美曲塞是一种细胞毒药物，作为一种新型多靶点的抗叶酸制剂，从多个途径达到抑制肿瘤细胞生长的目的。我科于2011年3月至2014年6月行培美曲塞联合顺铂治疗女性晚期乳腺癌患者26例，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 收集蒽环类、紫杉类治疗失败的晚期转移性乳腺癌患者26例，一线使用过紫杉类(紫杉醇、多西他赛)、蒽环类(表柔比星、吡喃阿霉素等)联合方案化疗；病理为非浸润性导管癌，年龄35～70岁，平均年龄51岁。ER和(或)PR阳性者15例，Her-2阳性者8例，三阴性乳腺癌3例；绝经后15例，绝经前10例，围绝经期1例；转移部位有肺转移10例、骨转移3例、胸壁转移4例、胸膜转移7例；局部复发4例、肝转移6例等，三个以上部位转移15例，脉管瘤栓4例，合并症7例，Ki-67>30%12例，CA153升高13例。因药物难以通过血脑屏障，故未纳入伴有脑转移的患者。治疗前全面评估肿瘤情况，行CT、MRI等作基片，并行心肺功能，血常规、肝肾功等检查评价能否耐受化疗。

2 治疗方法 培美曲塞500mg/m2d1静脉滴注，10min；顺铂75mg/m2，于d1～3静脉滴注,顺铂于培美曲塞后30min给药。1周期/3周(1cycle/3weeks),2周期(2cycles)后评价疗效。培美曲塞治疗前5d至末次化疗后3周，口服叶酸400μg至1mg；治疗前1周内肌肉注射维生素B121mg，以后每9周重复使用维生素B121mg；化疗d0、d1、d2给予口服地塞米松4mg，2次/日。同时联合5-TH3受体拮抗剂格拉司琼等止吐治疗，并水化、营养支持治疗。

3 疗效评价 按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in solid Tumor RECIST3.0)版进行评价。分为完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：病灶长径总和缩小大于30%；进展(PD)：基线病灶长径总和增加大于20%或出现新的病灶；稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小但未达PR或有增加但未达PD。客观有效率ORR( CR+PR)，疾病控制率DCR( CR+PR+SD)。生活质量依据Karnofsky评分(0～100分)。

4 不良反应 常见不良反应为皮疹、腹泻、胃肠道反应，血液学毒性相对较轻；也可见疲乏、粘膜炎等。少见的不良反应有轻度头晕、腹痛、反酸、纳差、味觉异常等。

结 果

26例患者经2周期化疗后均可评价疗效，其中完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)8例，稳定(SD)10例，进展(PD)8例，客观有效率(ORR)30%(8/26)，疾病控制率(DCR)69%。生活质量改善18例(70%)。PR及SD患者继续该方案化疗，直至肿瘤进展，中位PFS3～8个月，最长生存期2年。

讨 论

乳腺癌隐匿阶段平均为12年，自然生存期为26.5～39.5个月，常见的转移部位有肺、骨、肝、软组织、脑、肾上腺等。临床确认时约5%～15%已有远处转移。大约50%的乳腺癌患者在治疗过程中出现远处转移。乳腺癌的高危因素包括年龄小于35岁，肿块直径大于1cm，ER阴性、组织学分级为Ⅲ级、脉管瘤栓、Her-2阳性等。好发于晚育、肥胖、有家族史的患者，而患者的年龄、绝经与否、分子分型、Ki-67、CA153、有无内脏转移等因素与其预后密切相关。乳腺癌是一种异质性的疾病，在组织学、预后和临床表现方面均有不同。辅助治疗及解救治疗均应基于多种因素考虑，如激素受体情况、Her-2状态，无复发间期、转移部位、既往治疗、预期毒副反应以及患者意愿等。复发转移患者的治疗是一个难点，多数医生根据临床经验选择既往有效或未使用过的化疗药物，但化疗方案的疗效以及相关不良反应难以预知，并且临床上对于复发转移性的乳腺癌采用何种治疗方案，由于各种药物都未达到较好的疗效一直没有统一意见[3]。常用的解救方案有长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类等，NVB单药有效率30%～78%，希罗达单药有效率为20%，联合用药可能优于单药[4]。而晚期乳腺癌常常因为伴有多脏器转移，治疗效果较差。随着这些药物在临床的广泛应用，出现药物耐药的病例也逐渐增多。培美曲塞是一种新型多靶点抗叶酸代谢药物，作用于叶酸代谢过程中的多个靶点[5]，可以阻断DNA复制以及细胞分裂所需要的酶-甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶、甲酰基转移酶及二氢叶酸还原酶的活性，使得嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生物合成受阻，最终使肿瘤细胞的增殖停滞于S期，从而抑制肿瘤生长。国外的多个Ⅱ期临床试验肯定了培美曲塞在晚期乳腺癌中的疗效。一项Ⅱ期临床试验采用培美曲塞600mg/m2，每3周1次的方案用于既往接受过蒽环类和紫杉类治疗的进展期乳腺癌患者，总缓解率26%，中位有效期5.4个月，总生存期12.8个月。Robert等[6]将培美曲塞600mg/m2的2周剂量密集方案用于Her-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗，结果有效率为26%，临床获益率为40%，显示乳腺癌对培美曲塞中度敏感。

综上所述，培美曲塞联合顺铂在晚期转移性乳腺癌的治疗中可提高ORR及DCR，改善生活质量，且化疗副反应较轻，皮疹、粘膜炎及血液学毒性对症治疗后均可缓解。老年患者口服叶酸片800μg较400μg出现粘膜炎的程度及几率小。本临床观察病例数较少，还需要更多的临床数据及基础研究支持，为选择更安全、有效、合理的治疗方法积累经验。

[1] 邬晓敏,章 烨,朱为民,等.培美曲塞联合顺铂治疗晚期乳腺癌的疗效观察[J].中国癌症杂，2011,21(2):159-160．

[2] 付 静,时淑珍.培美曲塞联合顺铂治疗晚期乳腺癌的疗观察[J]．中国肿瘤临床与康复,2010,17(6):547-550．

[3] 杜跃耀.DNA拓扑异构酶IIα(topoIIα)与乳腺癌蒽环类药物化疗敏感性的研究进展[[J].复旦学报(医学版),2012,39(2)：203-206.

[4] 徐兵河.耐药乳腺癌的治疗策略[J].中华肿瘤杂志,2007,29(4):241-244.

[5] 朱海生,严浩林,伍纶庆,等.培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌36例疗效观察[J].中国现代医药杂志,2011,13(4):84-86．

[6] Robert NJ,Conkling PR,O’RouAe MA，etal．Results of a phaseII study of pemetrexed as first-line chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer[J].Breast Cancer ResTreat，2011，126(1):101-108．

(收稿：2015-06-24)

@培美曲塞 顺铂/治疗应用 肿瘤转移 乳腺肿瘤/药物治疗

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.11.042

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