王世琳，徐克雷

·前沿进展·

癫痫研究新进展

王世琳，徐克雷

癫痫是一种由多种原因引起的中枢神经系统疾病，发病率较高，患者临床表现为意识突然丧失、肢体抽搐、精神和行为障碍，对个人、家庭及社会均会造成很大危害和影响。目前，药物治疗仍是癫痫的主要治疗方法，而采用药物治疗时既要防止癫痫发作，又要避免难以耐受的不良反应的产生，以达到提高癫痫患者生活质量的目的。临床医师需在今后的科研及临床工作中进一步加强新型抗癫痫药物的研究，从而开启癫痫治疗的新纪元。

癫痫;疾病特征;基因表达;放射摄影术;治疗;综述

王世琳，徐克雷．癫痫研究新进展［J］．实用心脑肺血管病杂志，2015，23(1):1－3．［www．syxnf．net］

Wang SL，Xu KL．New progress on epilepsy［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(1):1－3．

癫痫是一种由多种原因引起的中枢神经系统疾病，发病率较高。癫痫的主要病理改变为脑部神经元过度放电导致突然、反复、短暂的中枢神经系统功能失常，具有突发性、暂时性、反复性等特点，患者临床表现为意识突然丧失、肢体抽搐、精神和行为障碍。作为一种常见神经系统疾病，癫痫对个人、家庭及社会均会造成很大危害和影响。目前，药物治疗仍是癫痫的主要治疗方法，而采用药物治疗时既要防止癫痫发作，又要避免难以耐受的不良反应的产生，以达到提高癫痫患者生活质量的目的。通过及时、准确的诊断及合理规范的治疗，有相当一部分癫痫患者症状能得到最大限度地缓解乃至治愈。本文结合最新文献，综述了癫痫病因、影像学检查、药物治疗及非药物治疗方面取得的新进展，为临床提供参考。

1 病因

1．1 癫痫性脑病致病新基因癫痫性脑病是发生在婴儿和儿童时期的严重痉挛性疾病，可导致患儿发育迟缓和智力障碍。来自墨尔本大学和费洛里研究所神经科学和心理健康方面的儿科神经学家进行的一项大规模研究发现，在500名癫痫性脑病患儿中有52名存在基因突变［1］，在已知的65个相关基因中有15个发生了突变，并发现了2个新基因，即CHD2和SYNGAP1，而之前的研究未曾发现这两个基因。英格丽佛教授说:“这是一个非常令人激动的发现，且这个发现将给癫痫性脑病患儿的生活带来明显益处”。目前，研究者正在根据这些突变基因进行诊断性测试，从而使家族基因咨询成为可能，以减少婴儿期或儿童早期癫痫性脑病。

1．2 癫痫、海马硬化及热性惊厥与SCN1A基因遗传变异有关

癫痫包括多种病变类型，最常见的是颞叶内侧癫痫伴海马硬化，且颞叶内侧癫痫伴海马硬化痫性发作患者耐药率较高，并常伴有并发症。因此，寻找更好的颞叶内侧癫痫伴海马硬化的治疗方法亟待解决。目前，颞叶内侧癫痫伴海马硬化的病因尚不明确，但研究证实其发病与儿童热性惊厥相关。SCN1A基因编码了可在脑组织表达的钠通道亚单位，而这是许多抗癫痫药物的作用靶点，该基因突变可导致数种以热性惊厥为特征的更罕见的癫痫。英国伦敦大学神经病学研究所Kasperaviciute博士等［2］研究发现，颞叶内侧癫痫伴海马硬化及热性惊厥与SCN1A基因遗传变异有关。

1．3 男性抗N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体脑炎常以癫痫发作起病抗NMDA受体脑炎是一种与抗NMDA受体抗体相关的边缘叶脑炎(LE)，目前其发病机制尚不清楚［3］。抗NMDA受体脑炎常发生于年轻女性卵巢畸胎瘤患者，典型临床表现为精神异常、痫性发作、意识障碍、中枢性通气不足、运动障碍以及自主神经功能紊乱，脑电图、颅脑MRI常无特异性表现，血液及脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，对包括肿瘤切除和免疫治疗在内的联合治疗敏感。随着对疾病认识的深入，越来越多的研究发现男性抗NMDA受体脑炎患者表现与女性患者存在较大差异:女性抗NMDA受体脑炎患者很少以癫痫发作为首发症状，且癫痫发作类型多为全面发作并很快出现行为和精神症状。因此，对于以部分性癫痫发作起病、颅脑MRI表现正常且无明显病因的男性患者，需检测NMDA受体抗体，以免延误治疗。不同性别抗NMDA受体脑炎患者临床表现存在差异的原因可能与激素影响有关。

2 影像学检查

澳大利亚学Hakami等［4］进行了一项长达10年的前瞻性研究，共连续纳入了993例癫痫患者，采用颅脑MRI 3．0及1．5T加权，结果显示颅脑MRI对局灶性癫痫致痫病灶检出率较高，并与脑电图异常率关系密切。传统的癫痫诊断方法主要靠临床症状及脑电图，随着实验室检查技术的发展，颅脑MRI对癫痫的诊断价值越来越受重视，但目前关于颅脑MRI对难治性癫痫及需手术治疗癫痫的诊断价值方面的研究报道并不是很多。

3 治疗

3．1 药物治疗

3．1．1 普瑞巴林单药治疗部分性癫痫发作安全有效普瑞巴林已在多个国家获批用于部分性癫痫发作的治疗，有研究显示普瑞巴林单药治疗新诊断的部分性癫痫患者的耐受性类似于拉莫三嗪，但临床疗效欠佳。美国学者French等［5］进行的一项对照研究显示，普瑞巴林单药(疗程20周)治疗部分性癫痫发作安全有效，且部分性癫痫发作控制不佳转为普瑞巴林单药治疗患者与转为安慰剂单药治疗的历史对照者相比，癫痫相关退出事件更少，这对临床医师转换单药治疗方案有参考价值(Ⅲ类证据)。

3．1．2 高剂量咪达唑仑治疗难治性癫痫安全有效咪达唑仑为难治性癫痫的常用治疗药物，其平均在45 min内完全控制难治性癫痫大发作，疗效肯定，且不会对血压、心律、呼吸造成明显抑制;在停药后1．6 h左右，患者意识可完全恢复，安全性较高。随着循证医学的兴起和发展，制定最优治疗方案显得越来越重要。美国纽约哥伦比亚大学医学中心神经科Fernandez博士等［6］比较了高、低剂量连续静脉输注咪达唑仑(cIV－MDZ)治疗难治性癫痫持续状态的效果以制定最佳临床决策，结果显示高剂量cIV－MDZ治疗难治性癫痫状态是安全的，与低剂量cIV－MDZ相比，其有助于降低癫痫发作率和患者病死率。

3．2 免疫疗法免疫疗法可控制面臂张力障碍型痫性发作，预防认知受损。电压门控钾通道复合物抗体与表现为认知损害及痫性发作的LE的常见类型有关，尤其是可直接拮抗富亮氨酸胶质瘤失活因子1(LGI1)的抗体。面臂失张力性痫性发作具有短暂、频繁发作特点，早期患者常出现LE相关认知损害，对免疫治疗敏感。英国牛津大学纳菲尔德临床神经科学研究部Irani等［7］研究发现，面臂张力障碍型痫性发作可被预期为一种表型不断扩增的癫痫类型，免疫疗法可出色地控制抗癫痫药物治疗无效的频繁性痫性发作，有助于缩短恢复时间和延缓认知损害进程。

3．3 非药物治疗

3．3．1 三叉神经刺激术治疗难治性癫痫安全有效?目前，外部三叉神经刺激(eTNS)治疗难治性癫痫的安全性和有效性尚未达成共识。加拿大学者DeGiorgio等［8］研究发现，eTNS治疗难治性癫痫发作是安全的，可能有效，其并发症主要包括焦虑、头痛及皮肤刺激(Ⅱ级证据)，该项研究结果将作为一项大型多中心Ⅲ期临床试验依据，以进一步验证eTNS治疗难治性癫痫发作是否安全有效。

3．3．2 重复神经电刺激设备(RNS)RNS可提供反应性皮质刺激，可安全、持续地减少癫痫发作，其主要构件为一种小的植入头皮下颅骨内的神经刺激器，该刺激器常与一或两根电极相连并放置于大脑或大脑表面可能的癫痫病灶。2013－11－14，美国食品药品管理局(FDA)批准Neuro Pace RNS®系统用于不超过2个致癫痫病灶或对两种及以上抗癫痫药物耐受的成人部分性癫痫的辅助治疗。

4 其他

4．1 癫痫孕妇用药致畸

4．1．1 哺乳期女性服用抗癫痫药物对6～36个月幼儿无害近期在JAMA Neurology发表的一项研究结果显示，孕期服用抗癫痫药可导致6个月儿童精细运动障碍发生风险增高，但哺乳期女性服用抗癫痫药物对6～36个月幼儿无害［9］。

4．1．2 加巴喷丁加巴喷丁是一种γ－氨基丁酸(GABA)衍生物，也是一种新型抗癫痫药，但目前其对妊娠期女性的影响尚不明确。来自多伦多大学的Fujii等［10］研究认为，虽然受到样本量限制且缺少与其他抗癫痫药物的对比，但仍可推测加巴喷丁并没有增加主要出生缺陷发生率，而其对低出生体质量及早产的影响仍需进一步研究。

4．1．3 产前服用丙戊酸钠可能会增加儿童孤独症发生风险丙戊酸钠常用于癫痫及部分神经心理学障碍的治疗，且可能是妊娠期女性的唯一用药选择，但产前服用丙戊酸钠可能会增加儿童孤独症发生风险。丹麦学者Christensen等［11］研究发现，妊娠期女性使用丙戊酸钠与其后代孤独症发生风险明显增高有关，对于需使用抗癫痫药物的妊娠期女性来说，采用丙戊酸钠治疗时需权衡获益与风险。

4．1．4 癫痫孕妇采用左乙拉西坦单药治疗致畸率低左乙拉西坦是一种广谱抗癫痫药(AEDs)，近期美国、英国及爱尔兰批准该药作为局灶性癫痫、肌强直发作及全身性强直阵挛发作(作为全身性癫痫综合征的一部分)的辅助治疗，在英国及爱尔兰，该药还被批准作为局灶性癫痫的单药治疗药物。有小样本研究显示，癫痫孕妇使用左乙拉西坦治疗后其后代主要先天畸形(MCM)发生风险较低［12］。

4．2 卒中后癫痫欧洲癫痫诊疗指南推荐，对于卒中后癫痫患者，不论其是否有癫痫持续状态，也不论其是早发性癫痫还是迟发性癫痫，均应给予AEDs辅助治疗，但未发生过癫痫或痫样发作患者不应预防性用药［13］。美国神经病学学会指南指出，没有证据表明应给予卒中患者AEDs预防性用药，但对于复发性卒中后癫痫患者应给予AEDs［14］。美国心脏协会(AHA)推荐出现癫痫症状的卒中患者采用AEDs治疗，但对于单纯卒中患者并不推荐预防性用药［15］。因此，对于卒中患者的药物选择，应该根据其发作类型和个体状态综合考虑。2013年国际抗癫痫联盟制定的指南指出，成人部分性癫痫发作可采用卡马西平、苯妥英钠、左乙拉西坦、唑尼沙胺(A类推荐)［16］。

4．3 伴发精神疾病可导致癫痫患者过早死亡英国牛津大学学者Fazel等［17］研究指出，伴发精神疾病(如自杀、事故、遭受攻击等)在癫痫患者的过早死亡中发挥着重要的作用，但研究结果需进一步回顾健康服务机构和公共卫生服务预防过早死亡能力之后进行验证。

4．4 合并癫痫的阿尔茨海默病患者更易出现早期轻度认知障碍既往研究表明，阿尔茨海默病患者的癫痫发作风险增加，而合并癫痫的阿尔茨海默病患者认知损害更明显，病情进展更快，神经元缺失更严重。近期在JAMA Neurology发表的一项研究表明，遗忘性轻度认知损害(aMCI)患者或合并癫痫的阿尔茨海默病患者认知功能下降发生时间要早于无癫痫者［18］。

4．5 卒中后癫痫影响青年卒中患者长期功能预后青年卒中即发生于18～50岁的卒中，其病因多为动脉夹层、心源性栓塞、非动脉粥样硬化性血管病及血液高凝状态，50岁以上卒中患者病因主要为动脉粥样硬化。青年处于人生的黄金时期，正确治疗青年卒中或在亚临床阶段及早期发现青年人脑血管疾病危险因素、研究青年卒中预后影响因素尤为重要。在一项纳入537例青年卒中幸存者的研究中，有40例缺血性卒中患者、4例短暂性脑缺血发作(TIA)患者、10例出血性卒中患者发生卒中后癫痫，且对发生癫痫的缺血性卒中患者进行改良Rankin评分和IADL评分显示其功能预后较差，而发生癫痫的TIA患者及出血性卒中患者功能预后无明显差异;多元回归分析结果显示，卒中后癫痫为青年缺血性卒中功能预后不良的独立危险因素［19］。青年卒中患者发生卒中后癫痫为一种常见的临床问题，可影响卒中患者功能预后，甚至在缺血性卒中发生10年后仍对功能预后有一定影响。

5 小结与展望

综上所述，虽然目前关于癫痫的研究较多，但仍缺少对癫痫系统、科学、全面的了解，相关大型流行病学调查、具体发病机制、临床一线用药方案等仍需进一步深入开展和研究。临床医师在接诊癫痫患者时，应根据其综合情况进行诊疗，力求不延误用药也不滥用AEDs，在今后的科研及临床工作中还需进一步加强新型抗癫痫药物的研究，从而开启癫痫治疗的新纪元。

［1］Carvill GL，Heavin SB，Yendle SC，et al．Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1［J］．Nat Genet，2013，45(7):825－830．

［2］Kasperaviciute D，Catarino CB，Matarin M，et al．Epilepsy，hippocampal sclerosis and febrile seizures linked by common genetic variation around SCN1A［J］．Brain，2013，136(Pt 10):3140－3150．

［3］Viaccoz A，Desestret V，Ducray F，et al．Clinical specificities of adult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis［J］．Neurology，2014，82(7):556－563．

［4］Hakami T，McIntosh A，Todaro M，et al．MRI－identified pathology in adults with new－onset seizures［J］．Neurology，2013，81(10):920－927．

［5］French J，Kwan P，Fakhoury T，et al．Pregabalin monotherapy in patients with partial－onset seizures:a historical－controlled trial［J］．Neurology，2014，82(7):590－597．

［6］Fernandez A，Lantigua H，Lesch C，et al．High－dose midazolam infusion for refractory status epilepticus［J］．Neurology，2014，82 (4):359－365．

［7］Irani SR，Stagg CJ，Schott JM，et al．Faciobrachial dystonic seizures:the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype［J］．Brain，2013，136(Pt 10):3151－3162．

［8］DeGiorgio CM，Soss J，Cook IA，et al．Randomized controlled trial of trigeminal nerve stimulation for drug－resistant epilepsy［J］．Neurology，2013，80(9):786－791．

［9］Veiby G，Engelsen BA，Gilhus NE，et al．Early child development and exposure to antiepileptic drugs prenatally and throughbreastfeeding: a prospective cohort study on children of women with epilepsy［J］．JAMA Neurol，2013，70(11):1367－1374．

［10］Fujii H，Goel A，Bernard N，et al．Pregnancy outcomes following gabapentin use:results of a prospective comparative cohort study［J］．Neurology，2013，80(17):1565－1570．

［11］ChristensenJ，GrønborgTK，SørensenMJ，etal．Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism［J］．JAMA，2013，309(16):1696－1703．

［12］MawhinneyE，CraigJ，MorrowJ，etal．Levetiracetamin pregnancy:results from the UK and Ireland epilepsy and pregnancy registers［J］．Neurology，2013，80(4):400－405．

［13］European Stroke Initiative Executive Committee，EUSI Writing Committee，Olsen TS，et al．European stroke initiative recommend actions for stroke management——update 2003［J］．Cerebrovasc Dis，2003，16(4):311－337．

［14］Adams HP Jr，Adams RJ，Brott T，et al．Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke:A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association［J］．Stroke，2003，34(4):1056－1083．

［15］Morgenstern LB，Hemphill JC 3rd，Anderson C，et al．Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage:a guideline forhealthcareprofessionals fromtheAmericanHeart Association/American Stroke Association［J］．Stroke，2010，41 (9):2108－2129．

［16］Glauser T，Ben－Menachem E，Bourgeois B，et al．Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes［J］．Epilepsia，2013，54(3):551－563．

［17］Fazel S，Wolf A，Ləngstrüm N，et al．Premature mortality in epilepsy and the role of psychiatric comorbidity:a total population study［J］．Lancet，2013，382(9905):1646－1654．

［18］Vossel KA，Beagle AJ，Rabinovici GD，et al．Seizures and epileptiform activity in the early stages of Alzheimer disease［J］．JAMA Neurol，2013，70(9):1158－1166．

［19］Arntz RM，Maaijwee NA，Rutten－Jacobs LC，et al．Epilepsy after TIA or stroke in young patients impairs long－term functional outcome:the FUTURE Study［J］．Neurology，2013，81(22): 1907－1913．

R 742．1

A

10．3969/j．issn．1008－5971．2015．01．001

2014－06－20;

2014－12－25)

(本文编辑:鹿飞飞)

300011天津市职业病防治院(天津市工人医院)