张磊，孔德明，银晓永，刘晓宁

(冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区骨科，河北 邯郸 056002)

含去甲万古霉素磷酸钙骨水泥填充治疗慢性骨髓炎

张磊，孔德明，银晓永，刘晓宁

(冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区骨科，河北 邯郸 056002)

目的 研究含去甲万古霉素磷酸钙骨水泥填充治疗慢性骨髓炎的临床疗效。方法 自2008年8月至2013年12月通过对13 例慢性骨髓炎患者手术彻底清创后，将含去甲万古霉素磷酸钙骨水泥填充至骨缺损内，通过随访观察创面愈合情况、骨折愈合情况及复发情况。结果 13 例均获随访，随访时间12～24个月。13 例患者除1 例复发外，其余均临床治愈，效果令人满意。结论 采用含去甲万古霉素磷酸钙骨水泥填充治疗慢性骨髓炎，因其与骨组织相容性好，反应温和，并起到填充骨缺损、诱导骨再生的作用，不用二次取出，特别是对于病灶范围不大的病例疗效满意，是一种值得进一步推广的手术治疗方案。

慢性骨髓炎；磷酸钙骨水泥；去甲万古霉素；骨水泥填充

慢性骨髓炎通常是由创伤或手术而造成的骨组织感染，因为缺乏有效的治疗方法，病程往往迁延难愈，成为骨科医师不得不面对的难题，有的病例终身无法治愈，有的严重病例只能通过截肢来阻断炎症的进展，给患者和家属带来无尽的痛苦和折磨。冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区自2008年8月至2013年12月采用手术彻底清创结合磷酸钙骨水泥承载抗菌素填充治疗慢性骨髓炎13 例，疗效显著。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共有13 例慢性骨髓炎患者，男11 例，女2 例；年龄16～64 岁，平均年龄43 岁；病史1～40年，平均10.5年；13 例患者中开放性骨折内固定或者外固定术后7 例，闭合性骨折内固定术后3 例，锐器穿刺伤导致骨组织感染2 例，取内固定术后1 例；骨折已经愈合者10 例，骨折未愈合者3 例。以上病例均窦道形成，其中胫骨骨髓炎7 例，跖骨骨髓炎2 例，腓骨骨髓炎1 例，跟骨骨髓炎1 例，尺骨骨髓炎1 例，股骨骨髓炎1 例，均行X线检查，显示典型的骨膜及骨皮质增厚，病变区域骨密度增加，可见死骨影，髓腔狭小甚至消失。CT检查显示病变区域有脓腔存在和数量不等的小块死骨。术前血常规显示白细胞增高9 例，血沉增高10 例，C反应蛋白增高10 例。取窦道分泌物做细菌学检查、培养和病理，金黄色葡萄球菌感染8 例，溶血性链球菌2 例，粪肠球菌1 例，阴沟肠杆菌1 例，无菌生长(或未培养出细菌)1 例。病理检查示所有病例病灶组织切片均可见有大量慢性炎症细胞浸润的肉芽组织或纤维化组织。手术所需材料：磷酸钙骨水泥、去甲万古霉素。

1.2 手术方法 本研究中对于骨折已达到临床愈合标准的病例，在病灶区域外皮肤做切口，连同周围正常组织切除骨髓炎破溃所形成的窦道、瘢痕、炎性组织，到达骨髓炎病灶后，要充分显露病变区域，如果有内固定物存在，务必取出内固定物，根据影像学检查所显示的病变范围，打开骨皮质，开槽宽度等于或略小于炎症浸润范围，进入髓腔后，刮除所有坏死组织及死骨，直到看见正常颜色的骨髓。用盐水、双氧水反复冲洗多遍后，碘伏或者苯扎氯铵溶液浸泡10 min。将调和好的去甲万古霉素磷酸钙骨水泥(液/固比为0.4 mL/g，加入5%的去甲万古霉素)植入因彻底清创而缺损的骨髓腔内。对于骨折虽然没有完全愈合但是对位稳定的病例，还需要根据情况使用外固定架或者石膏托辅助外固定，使骨折断端保持良好的对位和力线。对于皮肤缺损面积大或者切口闭合困难者，可以一期行皮瓣转移来闭合创面。所有切除的病变组织送病理检查及细菌学培养。

1.3 术后处理 术后根据药物敏感实验结果，使用敏感抗菌素全身治疗。术后手术切口局部无明显红肿、渗液，体温正常并且白细胞计数、血沉、C反应蛋白正常后再使用敏感抗菌素治疗2周，总的使用疗程一般不少于6周，方可停用抗菌素。同时对患者全身状况差的病例，要嘱患者加强营养，必要时也可以多次少量输血、血浆或白蛋白，以增强机体抵抗力。术后每隔3个月复查X线片观察骨折愈合情况，或者观察骨缺损部位骨生长情况，以便于指导患者功能锻炼的进程。

2 结 果

本组13 例均获满意的随访，随访时间12～24个月。骨不连的病例均达到骨折临床愈合标准。骨折已愈合患者，髓腔内有感染灶并彻底清创的病例，根据X线片显示正常骨组织长满缺损区域，虽仍可见磷酸钙骨水泥影，但其影像随着时间推移变得越来越模糊，并可见骨小梁通过。13 例患者除只有1 例复发再次形成窦道之外，其余病例创面均愈合良好。

3 讨 论

3.1 慢性骨髓炎迁延难愈的原因 慢性骨髓炎迁延难愈往往是病灶局部血运差，同时伴有死骨形成等因素造成的。常规抗菌素治疗是通过静脉全身给药，故抗菌素很难在病灶周围形成一个有效的药物浓度，不能对致病菌产生显著抑制和杀灭作用。另外赵俊强等[1]认为局部高抗菌素浓度以及持续稳定的抗菌素释放，可以有效防止耐药菌株的出现。为提高病灶周围抗菌素药物浓度，有骨科医师开始使用含有抗菌素的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylic，PMMA)珠链植入病变的骨组织部位，因其能在病灶局部形成极高的药物浓度，对致病菌产生了显著地杀菌、抑菌作用，从而极大的提高了骨髓炎的治愈率[2]。但聚甲基丙烯酸甲酯珠链理化性质极其稳定，在人体环境内不可能被降解吸收，所以待感染得到控制后，需要再次手术取出植入的抗菌素骨水泥珠链，后再植入自体骨或同种异体骨以填补彻底清创所造成的骨组织缺损。因此有学者想到了利用可降解的磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)来取代聚甲基丙烯酸甲酯。

3.2 磷酸钙骨水泥作为抗菌素载体和骨填充材料的优势 本研究所使用的磷酸钙骨水泥与聚甲基丙烯酸甲酯相较有以下优点：在人体内凝固反应过程温和，反应产生温度低，因此对各种抗菌素的活性无明显影响；与人体组织相容性好，磷酸钙骨水泥其凝固反应的产物为碳酸化羟基磷灰石，这与人体自身骨组织的无机成分结构非常接近，而且其在骨缺损内形成纤维桥接的作用，促进诱导成骨细胞成骨，同时自身逐步降解，降解速度和成骨速度保持基本一致；磷酸钙骨水泥不似聚甲基丙烯酸甲酯极致密，其凝固产物表面和内部均有大量极微小孔隙，这不但增加了其吸附抗菌素的能力，也使其在植入体内后通过这些孔隙，使包裹于磷酸钙骨水泥团块中的抗菌药物大量释放，而且释放持续时间更长，吴伟等[3]通过动物模型试验证实载抗菌素磷酸钙骨水泥可以在30 d内保持有效的药物浓度；手术操作便捷，可以根据骨缺损的情况，方便塑形；强度令人满意，其抗压强度高于松质骨，略低于皮质骨。作为局部药物缓释载体材料，磷酸钙骨水泥显然优于聚甲基丙烯酸甲酯。

3.3 影响磷酸钙骨水泥的理化因素 影响CPC理化特性的因素较多，如液/固比、载入抗菌素的量、载入抗菌素的种类等。液/固比是CPC强度的主要决定因素，液/固比与抗压强度呈现负相关，与孔隙率呈现正相关。本研究借鉴苗军等[4]所研究的成果，所用的液/固比为0.4 mL/g，这样可使载药磷酸钙骨水泥的抗压强度和孔隙率得到一个相对的平衡，既保证一定的强度，也保证了丰富的孔隙能够较容易地诱导骨小梁长入和便于抗菌素的释放。加入5%的去甲万古霉素，因为CPC载入去甲万古霉素后，凝固反应过程变短，这是由于抗菌素的加入，降低了固化体系的pH值所致。研究发现CPC的固化强度与所含抗菌素药量呈负相关，因此抗菌素的载入量必须在合理的范围内，不能片面为了达到局部高药物浓度而超剂量载荷。研究表明载荷5%药量时强度最低为20.1 MPa，仍高于人平均松质骨抗压强度0.5～11 MPa，超过5%药量时，固化强度将随之快速下降，所以在用于修复骨缺损时所载荷的药量在5%以内是安全的。

3.4 所载抗菌素的选择 临床观察，慢性骨髓炎最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌，然而近些年来金黄色葡萄球菌的耐药菌株越来越多，其不但对青霉素类、头孢类抗菌素耐药，而且对大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类等常用抗菌素均产生了不同程度的耐药性。通过药敏试验发现金黄色葡萄球菌对万古霉素和去甲万古霉素敏感。尤其是去甲万古霉素，虽然其化学结构、药理性质和抗菌作用与万古霉素相似，但效果强于后者，对金黄色葡萄球菌具有极佳的抗菌效果[5]。在本研究中有1 例治疗后复发的病例，术中曾取病灶内容物做菌培养为阴沟杆菌，属于革兰氏阴性杆菌感染，因此其对去甲万古霉素不敏感，考虑可能为其治疗失败的原因之一。因此，选择抗菌谱更广、效力更强、毒副作用更小的抗菌素作为载入药物，是以后载药磷酸钙骨水泥系统发展的方向。

3.5 手术中的技巧和注意事项 术中一定要彻底清创，彻底清除全部坏死组织、死骨、全部脓液，创面内任何可疑的部位均应彻底切除，直至创面清洁、骨面渗血，然后双氧水、生理盐水、碘伏或苯扎氯铵依次反复冲洗整个创面。含去甲万古霉素磷酸钙骨水泥填充时机的选择很重要，根据我们的经验，如果载药磷酸钙骨水泥呈膏状时填充，会因髓腔或软组织内渗血而导致载药磷酸钙骨水泥融化、流失。应将调和好的载药磷酸钙骨水泥放置在体外至基本固化后，将较硬的载药磷酸钙骨水泥团块充分填充到骨缺损中，术中、术后皆证实骨水泥填充严密无流失。

磷酸钙骨水泥作为新型的的抗菌素局部缓释的载体材料，为治疗骨髓炎和骨缺损提供了更加有效的方法，只要控制好液/固比，将其载入的抗菌素剂量控制在合理的范围内，其理化性状并不会受太大影响，既能治疗骨组织感染，还可以充当人工骨，填补骨缺损。邸军等[6]认为骨水泥填充后能消灭骨组织中的空腔，恢复骨组织的内在力学结构，保证骨组织的强度，防止造成病理性骨折，早期进行功能锻炼。同时CPC不同于PMMA的是，它可以诱导骨再生，对于骨缺损有自我修复能力。需要进一步指出的是虽然长久以来的研究结果均证实CPC是可降解的，但通过本组研究中的病例复查X线片情况，其在体内降解过程是并不完全的。直到术后1年以上复查X线片仍然可见明显的骨水泥团块影，只是比原来变得略有些模糊。后来我们通过对失败病例的再次切开清创手术发现，植入超过9个月的磷酸钙骨水泥团块虽然没有完全降解，呈现一种骨水泥和骨小梁相互交织存在的状态，这证实磷酸钙骨水泥还是在逐渐降解，而且在诱导骨再生。同时我们通过长期的病例随访，发现骨小梁爬行替代速度还是比较慢的，影响骨的强度恢复，如果病灶范围过于广泛，通过填充载药磷酸钙骨水泥来弥补清创后骨缺损需慎重，可能会导致病理性骨折发生。

总之，我们认为采用含去甲万古霉素磷酸钙骨水泥填充治疗慢性骨髓炎，尤其是病灶范围不大的病例疗效令人满意，有效的降低了骨髓炎的复发率，目前国内应用不多，值得在临床上进一步推广使用。

[1]赵俊强，陈琼，郑强.万古霉素硫酸钙与万古霉素骨水泥在体内抗生素释放规律的动物实验观察比较[J].全科医学临床与教育，2010，8(2)：167-169.

[2]Koo KH，Yang JW，Cho SH，etal.Impregnation of vancomycin，genlamicin，and cefotaxime in a cement spac-er for two-stage cementless reconstruction in infected total hip arthroplasty[J].J Arthroplasty，2001，16(7)：882-892.

[3]吴伟，李振清，杨建中，等.可降解抗生素缓释载体治疗慢性骨髓炎动物模型的实验研究[J].实用骨科杂志，2013，19(3)：229-231.

[4]苗军，王继芳，郝利波，等.磷酸钙骨水泥复合去甲万古霉素后理化性质改变及药物释放规律的研究[J].中华创伤骨科，2004，6(6)：648.

[5]Joosten U，Joist A，Gosheger G，etal.Effectiveness of hydroxyapatite-vancomycin bone cement inzhe treatment of Staphylococcus aureus induced chronic osteomyelitis[J].Biomaterials，2005，26(25)：5251-5258.

[6]邸军，于海泉.骨水泥填塞治疗慢性跟骨骨髓炎[J].河北医药，2009，31(10)：1213-1214.

1008-5572(2015)08-0734-03

R681.2

B

2014-12-10

张磊(1980- )，男，主治医师，冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区骨科，056002。