谷 潇 韩琤波 王海龙 李 凯 邹华伟

1.中国医科大学附属盛京医院肿瘤科，辽宁沈阳 110022；2.中国医科大学附属第一医院临床流行病教研室，辽宁沈阳 110001

肺癌已成为全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的80%以上[2]，不能手术的中晚期NSCLC 约占全部NSCLC 的3/4，这类患者预后不佳，常需要以化疗为主的综合治疗。 当今世界上公认的晚期NSCLC 一线治疗标准是含铂两药联合方案[3]。 但目前广泛应用的顺铂和卡铂具有明显的肾毒性、耳毒性、消化道毒性和骨髓抑制，一部分患者难以耐受，尤其限制了其在老年患者及身体状况较差患者中的应用。 奥沙利铂（Oxaliplatin）是继顺铂、卡铂之后的第三代铂族金属抗肿瘤药，与顺铂、卡铂不产生交叉耐药[4]，且肾毒性、耳毒性、消化道毒性和骨髓抑制均较轻，虽常见轻度外周神经感觉异常，但症状轻微，多于数天后症状消失[5]，可能为身体状况较差及顺铂、 卡铂耐药的晚期NSCLC 患者提供治疗机会。

目前，吉西他滨联合奥沙利铂方案（GO 方案）治疗晚期NSCLC 的临床研究虽较多，但疗效尚无定论，本研究旨在较全面地评价GO 方案与吉西他滨联合顺铂方案（GP 方案）治疗晚期NSCLC 的效果和安全性， 以期为其临床实践与深入研究提供更可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 研究类型为随机对照试验。

1.1.2 研究对象 所有入选病例均是经病理/细胞学检查证实的NSCLC 患者； 至少有一个可测量的临床或影像学观察指标，临床分期为Ⅲ或Ⅳ期，且均已失去手术机会； 年龄≥18 周岁；Karnofsky 评分≥60 分或美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0～2 分；治疗前4 周内未接受过其他抗肿瘤治疗；治疗前无化疗禁忌证。

1.1.3 干预措施 GO 组为吉西他滨加奥沙利铂化疗，GP 组为吉西他滨加顺铂化疗。

1.1.4 结局测量指标 化疗后有效率、 肿瘤控制率、不良反应（按照WHO 毒性反应分级标准，分为0～Ⅳ度，其中Ⅲ/Ⅳ度为重度）、1 年生存率、中位生存期、中位无进展生存期、生活质量、治疗相关死亡。 疗效根据WHO 实体瘤客观疗效评定标准：完全缓解+部分缓解为有效，完全缓解+部分缓解+稳定为肿瘤控制。

1.2 排除标准

所有历史性对照研究、病例对照研究；研究所述资料有误或无法获取；当同一试验先后发表了多篇研究时，只纳入发表的最新研究；伴有严重内科疾患及感染者；治疗前后序贯其他抗肿瘤治疗；不包含结局测量指标研究。

1.3 检索策略

计算机检索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data 数据库。各数据库检索时间均从建库至2014 年12 月。英文检索词：Cisplatin、Oxaliplatin、Gemcitabine、non small cell lung cancer（或NSCLC 或non-small cell lung carcinoma 或non-small cell lung neoplasms）。 中文检索词：奥沙利铂（或草酸铂或艾恒或乐沙定）、吉西他滨（或健择或泽菲）、非小细胞肺癌（或非小细胞肺肿瘤）。手工检索相关中文医学类核心期刊及相关会议论文集及药厂资料、追查已纳入文献的参考文献。

1.4 文献的筛选及质量评价

两位研究人员独立地对所有检索到的文章进行筛选、纳入。 采用Cochrane 手册5.1.0[6]推荐的工具对所纳入的文献的方法学进行质量评价。

1.5 资料提取

两位研究者独立地对符合纳入标准的试验提取资料，交叉核对提取的资料。 提取的资料主要包括：①一般信息：文献题目、作者及联系方式、研究地点、原始文献的出处；②试验的基本情况，两组患者的基线情况及疾病情况；③纳入研究的质量评估：随机方法、随机隐藏方法、盲法与否、是否使用意向性处理，随访情况；④试验设计、干预及对照措施、研究和随访时间、结局测量指标。

1.6 统计学方法

定量分析采用RevMan5.3 软件。选用相对危险度（relative risk，RR）作为效应量，区间估计采用95%可信区间（confidence interval，CI）。异质性检验采用χ2检验，若各研究结果间无统计学异质性（I2≤50%，P ≥0.1），应用固定效应模型进行Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性（I2＞50%，P ＜0.1），首先分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，当各研究结果间无临床异质性或临床异质性较小时，则采用随机效应模型进行Meta 分析。以漏斗图分析发表偏倚。若纳入的研究提供的数据不能进行定量分析，则进行定性分析。

2 结果

2.1 检索结果

初检出相关文献357 篇，通过剔重、阅读文题和摘要初筛、阅读全文复筛，最终纳入21 个研究[7-27]，共1447 例晚期NSCLC 患者， 其中GO 组735 例，GP 组712 例；各研究的GO 组和GP 组可比性良好。 纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的方法学质量评价见表2。

2.2 统计分析

2.2.1 近期疗效 ①化疗后有效率：纳入WHO 实体肿瘤客观疗效评价标准为标准评价疗效的19 个研究[8-14,16-27]。各研究间无统计学异质性（I2= 0%，P = 1.00），使用固定效应模型。 合并结果显示：GO 组与GP 组的有效率差异无统计学意义[RR = 1.10，95%CI（0.98，1.24），P =0.10]（图1）。 对老年患者进行亚组分析， 结果同上[RR = 1.10，95%CI（0.78，1.54），P = 0.60]。②肿瘤控制率：共纳入19 个研究[8-14,16-27]。 各研究间无统计学异质性（I2= 0%，P = 1.00），使用固定效应模型。 合并结果显示： 两组肿瘤控制率差异有统计学意义 [RR =1.07，95%CI（1.01，1.13），P = 0.02]。 对老年患者进行亚组分析，二组肿瘤控制率差异无统计学意义[RR =1.07，95%CI（0.89，1.27），P = 0.49]。

表1 纳入研究的基本特征（例）

表2 纳入研究的方法学质量评价

图1 GO 组与GP 组化疗后有效率比较

2.2.2 毒副作用及生存质量 ①重度白细胞下降：共18 个研究[7-20,22,24,27]报道了化疗后Ⅲ/Ⅳ度白细胞下降的信息，但其中5 个研究[8,19,22,24-25]使用出现毒副作用的周期数进行比较，1 个研究[12]使用NCI 分级标准，故对另12 个研究[7,9-11,13-18,20,27]提取数据。 各研究间无统计学异质性（I2= 0%，P = 0.95），使用固定效应模型。 合并后GO 组的重度白细胞下降低于GP 组，差异有统计学意义[RR = 0.62，95%CI（0.44，0.88），P = 0.008]（图2）。对老年患者进行亚组分析， 合并后GO 组与GP 组的重度白细胞下降差异无统计学意义[RR = 0.94，95%CI（0.34，2.57），P = 0.90]。 ②重度血红蛋白下降：共纳入9 个研究[7,9-11,15-18,27]，各研究间无统计学异质性（I2= 0%，P = 0.51），使用固定效应模型。 合并后GO 组的重度血红蛋白下降低于GP 组，差异有统计学意义[RR =0.49，95%CI（0.31，0.76），P = 0.001]。 ③重度血小板下降：共纳入11 个研究[7,9-11,13,15-18,20,27]，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.89），使用固定效应模型。合并后GO 组与GP 组的重度血小板下降差异无统计学意义[RR = 0.84，95%CI（0.59，1.19），P = 0.33]。对老年患者进行亚组分析，结果同上[RR=1.42，95%CI（0.61，3.29），P=0.42]。④重度恶心呕吐：共纳入10个研究[7,9-11,13,15-17,20,27]，各研究间无统计学异质性（I2= 28%，P = 0.19），使用固定效应模型。合并后GO 方案组后恶心呕吐轻于GP组，差异有统计学意义[RR=0.37，95%CI（0.23，0.59），P ＜0.01]。⑤周围神经毒性：共纳入10 个研究[9-11,13-15,18,20,23,27]，各研究间存在统计学异质性（I2= 56%，P = 0.02），故采用随机效应模型。 合并后GO 组周围神经毒性重于GP 组，差异有统计学意义[RR=2.86，95%CI（1.64，4.97），P=0.0002]。⑥肝功能损害：共纳入7 个研究[9-11,13,15,26-27]，各研究间无统计学异质性（I2= 0%，P = 0.94），使用固定效应模型。 合并后GO 组与GP 组化疗后肝功能损害差异无统计学意义[RR = 0.92，95%CI（0.64，1.31），P = 0.64]。⑦肾功能损害：共纳入8 个研究[9-11,13,15,20,23,27]，各研究间无统计学异质性（I2=29%，P=0.20），使用固定效应模型。 合并后GO组化疗后肾功能损害轻于GP组，差异有统计学意义[RR=0.49，95%CI（0.31，0.78），P =0.003]。 ⑧生存质量：共有4 个研究[13,16,18,23]进行了生存质量评价，3 个研究[13,18,23]结果显示GO 方案提高生存质量方面优于GP 方案，1 个研究[16]显示无显著性差异。 ⑨治疗相关死亡：全部21 个研究[7-27]均未报道治疗相关性死亡。

图2 GO 组与GP 组化疗后重度白细胞下降比较

2.2.3 生存时间 ①1 年生存率：共纳入5 个研究[8,14,20,23-24]。各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.83），使用固定效应模型。 合并结果显示，GO 组与GP 组的1 年生存率差异无统计学意义[RR = 1.06，95%CI（0.82，1.38），P = 0.65]。 ②中位生存期：研究孙清等[8]、左献军等[20]、李海金等[23]、李之曦等[7]、赵迎喜[24]、闫平钊等[27]报道GO/GP 组中位生存期分别为11.2/11.8 个月、10.9/11.0个 月、12.5/10.5 个 月、10.3/8.4 个 月、10.9/11.3 个 月、7.1/6.5 个月，各研究两组中位生存期比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。③中位无进展生存期：研究左献军等[20]、李之曦等[7]报道GO/GP 组中位无进展生存期分别为6.2/6.3 个月、5.6/4.2 个月，各研究两组无进展生存时间比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

2.2.4 发表偏倚 以肿瘤控制率为指标对纳入研究进行漏斗图分析。 漏斗图对称性较好，提示存在发表偏倚的可能性较小（图3）。

图3 漏斗图分析

3 讨论

如今，三代化疗新药治疗晚期NSCLC 的效果进入平台期，如何在不影响疗效的前提下，降低化疗毒副作用、增强患者耐受性、改善患者生活质量已成为当前晚期NSCLC 治疗方面的重要课题。研究提示，奥沙利铂药理学特性与其他铂类药物相似，抗癌机制均是以铂原子嵌入DNA 内的碱基上形成复合体而破坏DNA 功能，阻断DNA 复制与转录，从而抑制DNA 的合成，使细胞死亡[28]。国内外许多研究评价了GO 方案治疗晚期NSCLC 的疗效及安全性，Mitchell 等[29]研究显示，GO 方案治疗晚期NSCLC 反应率为30%（13/43），中位生存期为6.8 个月，只发生1 例Ⅲ度神经毒性， 显示出GO 方案较好的疗效及较轻的毒副作用，但国内外尚无大样本的随机双盲对照试验。

邓颖等[30]的Meta 分析显示，GO 方案与GP 方案治疗晚期NSCLC 相比，疗效相似，耐受较好。 但上述研究存在纳入的文献数量较少、在比较两方案时没有考虑顺铂和卡铂的异质性、纳入了一些质量不高的研究、观察指标不甚全面等不足之处，也影响了该Meta分析结果作为临床证据的可靠性。 因此，有必要对现有研究加以总结分析，为临床治疗方法的选择提供帮助。本Meta 分析讨论了GO 方案与传统的一线GP 方案治疗晚期NSCLC 的效果及安全性， 较上述研究补充了肿瘤控制率、周围神经毒性及肝功能损害方面的评价及对老年患者的亚组分析。 本研究结果显示：GO组在肿瘤控制率方面略优于GP 组，有效率、1 年生存率方面二者不存在统计学差异，说明两个方案疗效相似。就毒副作用进行定量Meta 分析的结果提示：GO组的重度白细胞下降、重度血红蛋白下降、重度恶心呕吐的情况较少，肾功能损害轻于GP 组，但具有相对高的周围神经毒性；在重度血小板下降、肝功能损害方面，两个化疗方案不存在统计学差异。 对GO 方案周围神经毒性情况， 本Meta 分析纳入的研究中少有重度周围神经炎的发生， 经避免冷刺激及保暖处理后，症状可很快自行缓解，不影响治疗进程[15]。 奥沙利铂的周围神经毒性还表现为蓄积性，即累积剂量越多毒副作用持续时间也会越长，一般停药后数月会逐渐恢复[31-32]。 对老年患者进行亚组分析，两组在有效率、肿瘤控制率、重度白细胞下降、重度血小板下降方面均无统计学差异，可能与纳入文献数量和质量不高以及病例数较少有关。希望今后增加针对老年患者等特定人群的研究报道。

本Meta 分析的局限性及对以后相关研究的建议：①本研究纳入的21 个研究中，8 个研究[7-9,15,17,19,22,25]描述了随机分组序列的产生方法，所有研究均未提及使用分配隐藏及盲法，这可能导致选择偏倚及测量偏倚的产生。 但是考虑到肿瘤化疗的特殊性，往往难以采用分配隐藏和盲法，故本文纳入的研究仍可认为是较高质量的随机对照研究。希望以后研究能详细描述随机序列的产生方法及随机分配隐藏和盲法的实施情况。 ②个别研究结局存在发表偏倚，可能与未纳入未发表研究、部分研究设计不严谨、数据不完整、结局观测指标不一致、 参照标准不统一未被纳入等有关，希望以后的研究能提高研究质量、 统一评价标准，控制产生偏倚的各种情况。③国外相关研究均不符合纳入标准而被排除，导致缺乏国外数据，可能造成分布偏倚。④大部分研究缺乏肿瘤进展时间、生存时间、食欲状况、经济学指标等方面的报告，建议以后的研究完善相关指标的统计，以及进行具体用药方式及剂量等深入研究，以利于对GO 方案的全面评价。

综上所述，GO 方案作为晚期NSCLC 化疗方案与当前一线标准方案相比，不仅达到了与之相当的疗效，同时在提高化疗耐受性、改善患者生活质量方面具有明显优越性，值得临床进一步推广应用。 限于本Meta 分析纳入研究的数量和质量， 我们需要更多高质量的随机双盲对照试验来提供更为优质的临床依据，帮助临床医生做出更为合理的临床决策，为晚期NSCLC 患者的合理治疗提供更为切实和有效的选择。

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