方喜波

[摘要] 目的 评估比伐卢定在糖尿病合并STEMI的高危人群中的有效性与安全性。方法 选取2012年6月～2013年6月连续在我院行PCI的糖尿病合并STEMI患者72例为研究对象，并将其分为比伐卢定组（36例）和肝素加替罗非班组（36例），比较两组患者术后住院内参数和30 d发生事件。 结果 住院期间两组患者的心衰、胸痛、ST段回落不良的发生率以及TIMI主要出血事件差异均无统计学意义（P>0.05），但两组TIMI轻微出血事件比较，比伐卢定组要优于肝素加替罗非班组（P<0.05）；两组在30 d中的MACE率、死亡率、再次心梗率以及靶血管再灌注率无显著差异（P>0.05），但比伐卢定组的TIMI主要出血及轻微出血事件要显著低于对照组（P<0.05）。 结论 比伐卢定在糖尿病合并STEMI的高危人群中的应用具有较好临床疗效。

[关键词] 比伐卢定；糖尿病；ST段抬高性心梗；肝素；替罗非班

The analysis of effectiveness and safety of bivalirudin in diabetes mellitus with ST-segment elevation myocardial infarction

FANG Xibo1 WANG Chenggang2 MA Huaiying1

1.Department of Cardiology， the Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province， Chaoyang 122400， China； 2.Department of Cardiology， Anzhen Hospital in Beijing， Beijing 100029， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of bivalirudin in high risk population of diabetes mellitus with ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI）. Methods A total of 72 cases of diabetes mellitus with STEMI who were performed PCI in our hospital from June 2012 to June 2013 were chosen as the research objects， and divided into bivalirudin group（36 cases） and heparin plus tirofiban group（36 cases）. The parameters in hospital and events within 30 days after operation of the two groups were compared. Results There were no significant differences in the incidences of heart failure， chest pain and bad ST-segment resolution of the two groups during hospitalization （P>0.05）， but the TIMI minor bleeding events in the bivalirudin group were superior to those of the heparin plus tirofiban group （P<0.05）. There were no significant differences in MACE， mortality， reinfarction rate and target vessel reperfusion rate of the two groups within 30 days （P>0.05）， but TIMI major bleeding events and minor bleeding events in the bivalirudin group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. Conclusion Bivalirudin has better clinical effects in the application in high risk population of diabetes mellitus with STEMI.

[Key words] Bivalirudin； Diabetes mellitus； ST-segment elevation myocardial infarction； Heparin； Tirofiban

比伐卢定是一个直接凝血酶抑制剂，由于其抗缺血作用以及有效的减少出血事件的作用，目前其已广泛用于择期冠脉介入术（percutaneous coronary intervention， PCI）、急性冠脉综合征以及ST段抬高性心梗患者（ST-segment elevation acute myocardial infarction， STEMI）[1]。然而，比伐卢定在糖尿病合并STEMI的高危患者中的疗效在国内还未见报道。因此，本研究的目的是评估比伐卢定在糖尿病合并STEMI的高危人群中的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年6月～2013年6月连续在我院行PCI的糖尿病合并STEMI患者72例。纳入标准：①年龄≥18岁，在12 h内出现典型心梗胸痛表现以及心电图提示连续两个以上的导联ST段抬高≥1 mm，或新出现的左束支传导阻滞的急诊入院患者[2]；②同时合并糖尿病诊断的患者[3]；③同意自费应用比伐卢定。排除标准：①对比伐卢定或肝素等试验用药过敏者；②急诊介入前行抗栓的患者：包括使用比伐卢定、糖蛋白膜Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂以及肝素等；③目前正在使用华法林；④有凝血功能障碍，近期有重大手术或外伤，有出血性疾病史、脑血管病史，或（和）血小板减少症史；⑤已知血小板计数<100×109/L或血红蛋白<100 g/L；⑥有严重的肝肾功能障碍者。

1.2 方法

比伐卢定组（深圳信立泰药业股份有限公司生产，国药准字H20110095，规格：250 mg）：男25 例，女11 例，平均年龄（63.6±8.3）岁。肝素+替罗非班组（普通肝素，常州生化千红制药公司生产，国药准字H32022088，规格：2 mL：5000单位）：男24 例，女12 例，平均年龄（61.2±9.8）岁。两组患者基本特征比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。冠脉造影术显示患者主要冠脉血管狭窄>70%，考虑介入治疗，术中对目标病变进行低压力预扩张，再放入支架。PCI成功标准：TIMI血流3级，残余狭窄<20%。比伐卢定组：术前静脉予负荷剂量的比伐卢定（0.75 mg/kg），后以1.75 mg/（kg·h）持续滴注至手术结束。肝素+替罗非班组：术前按100 IU/kg静脉给予普通肝素，同时静脉内注入10 μg/kg 负荷剂量替罗非班，然后以0.75 μg/（kg·min）持续静脉滴注36 h。所有患者均于术前顿服300 mg阿司匹林和600 mg氯吡格雷。术后口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d至少1年，并按指南要求长期服用他汀类药物。

1.3 观察指标

（1）出院后30 d的主要不良心血管事件：死亡、非致命性再梗死或靶血管血运重建。（2）次要观察指标：①院内心衰[4]、胸痛、ST段回落不良（定义为PCI术后2 h心电图ST段的回落程度<50%）；②出院后30 d的死亡率、非致命性再梗死率以及靶血管血运重建率；③按TIMI分级评估患者院内及出院后30 d的出血事件发生率[5]。

1.4 统计学分析

使用SPSS 18.0统计学软件进行处理。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 住院期间比伐卢定的有效性分析

两组间心衰、胸痛以及ST段回落不良的发生率差异均无统计学意义（P>0.05）；安全性分析：两组间TIMI主要出血事件无统计学差异（P>0.05），两组TIMI轻微出血事件中，比伐卢定组仅发生2例，要优于肝素加替罗非班组（P<0.05），见表2。

表2 两组患者术后住院内参数比较[n（%）]

2.2 两组患者术后30 d发生事件比较

30 d的主要心血管事件发生率（MACE）方面，两组无显著差异（P>0.05），比伐卢定组死亡1例，肝素+替罗非班组死亡3例，差异无统计学意义，再次心梗率两组间也无显著差异（P>0.05），靶血管再灌注率无显著差异（P>0.05）。在安全性方面比伐卢定组的TIMI主要出血事件（P<0.05）及轻微出血事件要显著少于肝素+替罗非班组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

本研究表明，比伐卢定组在住院期间心衰、胸痛、ST段回落不良及TIMI主要出血事件均不亚于肝素+GPI组，然而在TIMI轻微出血事件中，比伐卢定要显著优于肝素+GPI组。30 d的结果显示，虽然MACE、死亡率以及再梗死率两组间无显著差异，但比伐卢定在TIMI主要及轻微出血事件中要显著优于肝素+GPI组。

早期研究表明，合并STEMI的糖尿病患者比非糖尿病患者的预后更差，不良反应事件特别是缺血性事件显著增多[6]。主要是由于：①糖尿病患者内皮功能、凝血功能、血小板活性以及代谢功能紊乱；②合并STEMI的糖尿病患者相比非糖尿病患者的心肌灌注较差，导致相应死亡率升高[7]。因此对这类患者采取有效的术中抗凝治疗尤为重要，直接影响术后患者的生活质量与生存率。一项纳入7项随机临床试验总计2万例的Meta分析结果显示，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（GPI）能改善高危人群的心肌灌注率和死亡率[8]；而一项纳入3项研究共计183例糖尿病患者的Meta分析显示：相比单独使用肝素，肝素+GPI能显著降低再梗死率和死亡率[9]。故目前临床上在PCI术中大多使用的是肝素+GPI进行抗凝治疗。

比伐卢定作为直接凝血酶抑制剂，具有抗血栓、减少血小板活性、抑制血小板和血栓聚集等作用，目前已广泛用于临床。国外大型随机临床试验，如ACUITU[10]、HORIZONS-AMI[6]以及ISAR-REACT 4[11]等表明，在急性心肌梗死患者PCI术中应用比伐卢定抗凝不亚于肝素+GPI，且在出血方面比伐卢定要优于后者。国内近年研究及Meta分析也与国外研究结果一致[12，13]。但与上述国外随机临床试验进一步的糖尿病亚组研究结果并不一致，如HORIZONS-AMI试验认为比伐卢定可减少30 d及1年的心源性死亡率，REPLACE-2试验则表示比伐卢定与肝素+GPI相比，30 d结果除了能减少轻微出血，两组间无显著差异[14，15]。基于以上原因，本研究试图探讨比伐卢定在我国糖尿病患者发生STEMI中的有效性与安全性，以指导临床应用。

本研究结果显示，术后30 d比伐卢定在TIMI主要出血及轻微出血事件中要显著优于肝素+GPI组，与国外研究结果一致。可能的原因有以下几点：①半衰期短，可快速止血；②直接与循环血凝块上的凝血酶结合，不需要辅酶作用；③不活化血小板。但本研究的死亡率结果与国外研究并不一致，HORIZONS-AMI临床试验的糖尿病合并STEMI患者亚组研究显示，比伐卢定能减少该类人群30 d～1年的死亡率[14]，可能是由于低出血风险与死亡率显著相关[12]。本研究显示30 d时比伐卢定组仅有一例死亡，对照组有3例死亡，导致无统计学意义的原因可能为：①本研究的样本量偏小，导致差异不显著；②可能存在人群的差异，欧美人群的结果并不能代表亚洲人群的结果；③随访时间偏短，可能随时间的延长而获益越多。

总之，本研究表明，在我国糖尿病合并STEMI患者行PCI术中应用比伐卢定，总体疗效并不亚于肝素+替罗非班，且减少出血事件的发生。因此，比伐卢定在这类人群中的应用是有效及安全的。

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