杜 镭，马 林，冯林春，曲宝林，王发鹏，曾铭玥，杨 微

解放军总医院海南分院 放疗科，海南三亚 572013；2解放军总医院 放疗科，北京 100853

107例晚期喉癌患者放疗疗效分析

杜 镭1，马 林1，冯林春2，曲宝林2，王发鹏1，曾铭玥1，杨 微2

解放军总医院海南分院 放疗科，海南三亚 572013；2解放军总医院 放疗科，北京 100853

目的 回顾性分析解放军总医院107例局部晚期喉癌患者放疗疗效及影响因素。方法 2007年5月- 2013年4月解放军总医院收治经放疗的107例晚期喉癌患者，放疗采取三维适形放疗(35.5%)或适形调强放疗(64.5%)，高危淋巴引流区处方剂量50 ～ 60 Gy，低危计划靶区处方剂量44 ～ 54 Gy；17例未行手术及10例手术不彻底患者接受根治性放疗，残余病灶或转移淋巴结处方剂量64.5 ～ 70 Gy。根据RTOG/EORTC 标准评价急性反应。结果 中位随访31.8个月，放疗相关急性反应主要为皮肤反应、口腔黏膜炎及咽食管炎，发生率分别为99.1%、84.1%、77.6%。全组病例中32例治疗失败，26例死亡。死亡病例中23例死于肿瘤相关因素，3例死于非肿瘤因素；3年无局部复发生存率、无区域复发生存率、无远处转移生存率及总生存率分别为78.5%、95.2%、88.9%、75.7%。进行单因素分析后发现临床分期影响3 年无局部复发生存率，原发部位影响3 年无远处转移生存率，手术术式对生存率无显著影响。结论 对于无法行手术切除或有强烈保喉意愿的患者，根治性放化疗可取得较好效果，手术则可作为该治疗方法局部失败后有效的挽救方式。

喉癌；放疗；生存率

喉癌发病率在我国位居头颈部恶性肿瘤的第2位，由于喉癌的临床体征易于感知，多数患者确诊时为早期，但仍有约25%的患者为局部晚期，手术+术后放化疗的综合治疗是晚期喉癌推荐的治疗方式。本研究通过评价107例晚期喉癌患者放疗不良反应及疗效，分析影响预后的因素。

资料和方法

1临床资料 选取2007年5月- 2013年4月解放军总医院收治经放疗的107例晚期喉癌患者，声门型60例，声门上型42例，声门下型5例。。中位年龄57.0(34 ～ 87) 岁,男性105例，女性2例；全部患者均经病理证实为鳞状细胞癌并接受全身查体排除远处转移，其中低、中、高分化及基底样鳞癌分别为22、66、18、1例。病例分期按国际抗癌联盟(UICC)2002分期标准进行，Ⅲ期53例，Ⅳ期54例。见表1。

2治疗方式 90例(84.1%)行手术治疗，其中Ⅲ、Ⅳ期均为45例。51例临床诊断有淋巴结转移(cN+)，其中38例(74.5%)选择性行颈清扫术。17例由于不适宜手术或无手术意愿行根治性放疗或放化疗。具体治疗方式见表2。

39例行放疗同步化疗和(或)靶向治疗，包括17例根治放疗患者及22例术后放疗患者。29例患者放疗同步化疗，包括5例同时行诱导化疗，3例行辅助化疗。15 例患者放疗同步使用抗表皮生长因子受体靶向治疗。化疗及靶向治疗方案参照笔者《195例声门型喉癌放疗近期生存分析》[1]一文。80例(74.8%)行术后放疗，27例(25.2%)行根治性放疗(17例未行手术，1例R1切除，4例切缘距肿瘤＜5 mm，4例临床诊断颈部淋巴结转移未行手术清扫，1例颈清扫不彻底)。38例(35.5%)采取三维适形放疗，69例(64.5%)采取适形调强放疗。根治性放疗及术后辅助放疗具体勾画标准及命名与《195例声门型喉癌放疗近期生存分析》[1]一文中晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者相一致。原发(残余)病灶或转移淋巴结处方剂量64.5 ～ 70 Gy，高危淋巴引流区处方剂量50 ～ 60 Gy，低危计划靶区处方剂量44 ～ 54 Gy，危及器官包括腮腺、口腔、脊髓。要求脊髓最大剂量＜45 Gy，三维适形计划中腮腺及口腔不做特殊要求，适形调强计划要求腮腺平均剂量＜30 Gy，口腔V40＜30% 。医师在Pinnacle3 8.0勾画靶区及正常器官，由同一组物理师进行治疗计划设计及验证。

3随访及统计学方法 随访时间始于第一次放疗，止于2014年5月，死亡病例随访时间按存活时间计算。应用SPSS19.0统计软件行统计学分析，生存分析使用Kaplan-Meier法，生存率单因素分析用χ2检验，组间率的比较使用Pearsonχ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 喉癌患者临床分期 (UICC 2002)Tab. 1 Clinical stage of laryngeal patients according to the UICC 2002 staging system (n)

结 果

1不良反应 根据肿瘤放射治疗协作组及欧洲癌症治疗研究组织(RTOG/EORTC) 标准评价急性反应。本组病例放疗相关急性反应主要为皮肤反应、口腔黏膜炎及咽食管炎，发生率分别为99.1%、84.1%、77.6%，其中2例因无法耐受未完成放疗。1例放疗44 Gy/22 F时出现气管插管感染暂停放疗。血液学毒性主要见于同步放化疗患者中，白细胞减少、血小板减少和血红蛋白下降发生率分别为43.0%、6.5%、28.0%。放疗过程中78例(72.9%)出现体质量下降，20例(18.7%)体质量无明显变化，9例(8.4%)体质量增加。见表3。

2生存分析 截至2014年5月，中位随访时间为31.8(4 ～ 76)个月，随访时间满1年(不包含生存期＜12个月病例)101例(100%)，随访满3年41例(47.7%)。全组病例中共32例治疗失败，其中26例死亡，余81例无病生存。治疗失败病例中20例单纯复发(16例原位复发、3例区域复发、1例原位伴区域复发)，7例单纯转移(6例肺转移，1例骨转移)，3例复发同时伴转移。死亡中23例死于肿瘤相关因素，1例死于肾功能不全，1例死于咽部急性出血，1例死于无法进食导致的全身衰竭。失败患者中18例(56.3%)接受挽救治疗。单纯复发患者中9例接受挽救治疗(45%)，4例化疗，2例手术，3例手术+化疗。单纯转移患者中6例接受挽救治疗，化疗3例，1例手术，1例放疗，1例放疗+化疗。同时伴有复发和转移的3例均接受以化疗为主的综合治疗。行挽救治疗患者中6例带瘤生存，12例死亡，未行挽救治疗的14例全部死亡，两组失败至死亡时间分别为6.5(1 ～ 30)个月和3.2(0 ～ 6)个月。全组3年无局部复发生存率local relapse-free survival，LRFS)、无区域复发生存率(regional relapse-free survival，RRFS)、无远处转移生存率(metastasis-free survival，MFS)及总生存率(overall survival，OS)分别为78.5%、95.2%、88.9%、75.7%。

表2 不同区域喉癌患者的治疗方式Tab. 2 Treatment for laryngeal patients with different tumor location (n)

3影响生存率的单因素分析 对可能影响晚期喉癌患者生存率的因素进行单因素分析，结果显示临床分期影响患者3年LRFS，而肿瘤原发位置则影响患者3 年MFS。见表4。

讨 论

局部晚期喉癌预后受多因素影响，包括肿瘤本身因素及治疗相关因素，目前已知可能影响晚期喉癌预后的肿瘤自身因素包括年龄、临床分期、有无颈部淋巴结转移、肿瘤原发位置等。在本研究单因素分析中，发现影响3年LRFS的因素为临床分期(χ2=10.03，P=0.002)。由于临床Ⅳ期包含全部T4病例，且本组病例中T4比例高达63.0%，所以局控率的显著差异不难理解。影响3年MFS的因素为肿瘤原发位置(χ2=4.615，P=0.032)，且声门型差于非声门型似乎无法解释，但进一步分析后发现，声门型喉癌颈部淋巴结转移率高达73.9%，而非声门型仅为28.3%，两者有显著统计学差异(P=0.000)。

表3 喉癌患者放疗急性反应分析Tab. 3 Acute side-effects of laryngeal patients during radiotherapy (n, %)

表4 喉癌患者3年不同生存率的单因素分析Tab. 4 Univariate analysis of 3-year survival in laryngeal patients

局部晚期喉癌的标准治疗以手术切除为主，临床上一般根据肿瘤大小、原发位置及侵袭状况等因素选择手术术式，为了能完整切除肿瘤，保证局控率，常行全喉切除术而非考虑患者生存质量。随着功能性外科的发展以及放化疗疗效的肯定，肿瘤治疗理念已逐渐转变，局部晚期喉癌的保喉治疗同样取得很好的疗效。Caicedo-Granados等[2]对60例局部Ⅱ～Ⅲ喉癌行部分喉切除术，5年总生存率达72.9%。Canis等[3]和Hinni等[4]的研究中对局部中晚期喉癌行内镜下激光局部切除，同样取得很好的疗效。Ma等[5]总结解放军总医院行手术切除的126例晚期喉癌患者，同样发现行部分喉切除与全喉切除5年OS并无统计学差异(P＜0.05)。本研究中，67例(74.4%)选择局部或部分喉切除术，其3年总生存率为79.1%，与行全喉切除患者相比无统计学差异(P=0.915)。可见术后放疗对于手术起到很重要的补充作用，尤其在保喉治疗中更是意义重大。

对于局部早期(T1 ～ T2)喉癌，根治性放疗与手术疗效相当这一观点已得到公认并写入治疗规范。既然术后放化疗对于晚期喉癌患者行局部切除起到有效的补充治疗，是否说明根治性放化疗可取代手术成为晚期喉癌患者的首选治疗？早在1991年美国退伍军人事务部喉癌协作组发表在《新英格兰杂志》的研究[6]给出了很好的解答，该研究证实对于局部Ⅲ或Ⅳ期喉癌患者，诱导化疗有效后行根治性放疗与手术+术后放疗相比，2年OS并无统计学差异，且放化疗组保喉率为64%。Forastiere等[7]同样证实手术不是影响局部T3/T4喉癌患者OS的预后因素。本研究中27例行根治性同步放化疗，3年OS为67.1%，与手术+术后放疗组并无显著统计学差异。27例中有10例行曾行手术切除，但为了最大限度保留喉功能，导致手术切除并不彻底。如果保留喉功能与完整切除肿瘤无法兼得，非手术的根治放化疗应是最佳选择。著名的RTOG 91-11研究[8]近期也给出了10年结果，无论是诱导化疗+放疗，同步放化疗或是单纯放疗，OS并无差异，但以顺铂+氟尿嘧啶(PF)为基础的化疗一定程度上提高了无病生存率，而相比诱导化疗+放疗及单纯放疗，同步放化疗在区域控制率及保喉率上更有优势，而晚期不良反应3组并无统计学差异。受到该研究的启发，随后多项研究[9-11]将重点转向诱导化疗，将PF方案中加入多西他赛，由于进一步保证了化疗有效率，使得生存率及保喉率进一步提高，同时，通过诱导化疗结果，后续治疗可自由选择手术或放疗。本研究中，22例(81.5%)行同步化疗，但仅有4例行诱导化疗，究其原因，主要是由于一部分患者已行手术切除，再行诱导化疗意义不大。

放疗在局部晚期喉癌患者综合治疗中意义重大。对于无法行手术切除或有强烈保喉意愿的患者，根治性放化疗同样取得较好效果，手术则可作为该治疗方法局部失败后有效的挽救方式。

1 杜镭，马林，冯林春，等. 195例声门型喉癌放疗近期生存分析［J］. 解放军医学院学报，2014， 35（12）：1209-1213.

2 Caicedo-Granados E， Beswick DM， Christopoulos A， et al. Oncologic and functional outcomes of partial laryngeal surgery for Intermediate-Stage laryngeal cancer［J］. Otolaryngol Head Neck Surg， 2013， 148（2）： 235-242.

3 Canis M， Martin A， Ihler F， et al. Transoral laser microsurgery in treatment of pT2 and pT3 glottic laryngeal squamous cell carcinoma -results of 391 patients［J］. Head Neck， 2014， 36（6）： 859-866.

4 Hinni ML， Salassa JR， Grant DG， et al. Transoral laser microsurgery for advanced laryngeal cancer［J］. Arch Otolaryngol Head Neck Surg， 2007， 133（12）： 1198-1204.

5 Ma Y， Liu L， Huang D， et al. Retrospective analyses of postoperative survival of laryngeal carcinoma patients at late stage［J］. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi， 2013， 27（15）：844-846.

6 The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer［J］. N Engl J Med， 1991， 324（24）：1685-1690.

7 Forastiere AA， Goepfert H， Maor M， et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer［J］. N Engl J Med， 2003， 349（22）：2091-2098.

8 Forastiere AA， Zhang Q， Weber RS， et al. Long-term results of RTOG 91-11： a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer［J］. J Clin Oncol， 2013， 31（7）： 845-852.

9 Posner MR， Hershock DM， Blajman CR， et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer［J］. N Engl J Med， 2007， 357（17）：1705-1715.

10 Vermorken JB， Remenar E， Van Herpen C， et al. Cisplatin，fluorouracil， and docetaxel in unresectable head and neck cancer［J］. N Engl J Med， 2007， 357（17）： 1695-1704.

11 Lorch JH， Goloubeva O， Haddad RI， et al. Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck：long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial［J］. Lancet Oncol， 2011， 12（2）： 153-159.

Locally advanced laryngeal cancer treated by radiotherapy: A survival analysis of 107 cases

DU Lei1, MA Lin1, FENG Linchun2, QU Baolin2, WANG Fapeng1, ZENG Mingyue1, YANG Wei2
Department of Radiation Oncology, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital, Sanya 572013, Hainan Province, China; Department of Radiation Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

MA Lin. Email: malinpharm@sina.com

Objective To analyze the clinical results of 107 patients with locally advanced laryngeal cancer treated by radiotherapy n Chinese PLA General Hospital. Methods One hundred and seven newly diagnosed laryngeal cancer patients of stageⅢ or Ⅳwere treated with radiotherapy from May 2007 to April 2013. Three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT) (35.5%) and ntensity modulated radiation therapy (IMRT)(64.5%) were used in the study. The prescription dose was 50-60 Gy to the high risk arget and 44-54 Gy to the low risk target. Seventeen cases with no surgery and 10 cases of incomplete resection underwent radical adiotherapy. The prescription dose of residual tumor or metastatic lymph node target region was 64.5-70 Gy. Acute side-effects were valuated following the established RTOG/EORTC criteria. Results The median follow up time was 31.8 months (range, 4 to 76 months). The incidence rate of skin toxicity, oral mucositis and esophagitis - tracheitis was 99.1%, 84.1% and 77.6%, respectively. Until May 2014, there were 32 cases had treatment failure and 26 cases died. Of all the died patients, 23 died of tumor-related factors nd 3 died of other factors. The local relapse-free survival (LRFS), regional relapse-free survival (RRFS), distant metastasis-free urvival (MFS) and overall survival (OS) were 78.5%, 95.2%, 88.9% and 75.7% for 3 years. The clinical stage was an independent actor for the 3-year LRFS and tumor location could affect 3-year MFS, while the different surgical methods did not show infuences on the survival. Conclusion Radical chemoradiotherapy is a good choice for patients unft for surgery or be willing to reserving aryngeal function and salvage surgery is effective for the failure cases.

laryngeal cancer; radiotherapy; survival

R 815

A

2095-5227(2015)09-0916-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.09.016

时间：2015-04-20 11:02

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150420.1102.004.html

2014-12-29

解放军总医院苗圃基金(14KMM34)

杜镭，男，硕士，主治医师。研究方向：头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌精确放疗。Email: coolbile_1999@163.com

马林，男，博士，主任医师，教授。Email: malinpharm @sina.com