刘 许，宋 阳

（1.西安工程大学，陕西省西安市 710048；2.西安建筑科技大学，陕西省西安市 710055）

用于3D打印的生物相容性高分子材料

刘 许1，宋 阳2

（1.西安工程大学，陕西省西安市 710048；2.西安建筑科技大学，陕西省西安市 710055）

综述了三维（3D）打印技术以及适用于该技术的高分子材料。可生物降解高分子材料主要有聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、乙交酯-丙交酯共聚物等，非生物降解高分子材料主要是聚芳醚酮类。采用以上原料可以制备生物医用材料（如生物材料支架、水凝胶以及假肢假体）。3D打印技术应用于医学领域，首先需要建成完整的技术链和产业链，还需进一步开发种类齐全、满足医用要求、以及具有人体器官的硬度和质感的特性材料。

三维打印技术 高分子材料 可生物降解 非生物降解 医用

3D打印技术集成了计算机辅助设计（CAD）、分层制造技术、机械工程、激光技术、逆向工程技术、材料科学、数控技术，能精确且直接地将设计理念制造成具有一定功能的原型。3D打印技术包括熔融层积成型（FDM）技术、光固化（SLA）成型技术、3D喷印（3DPTM）技术、选择性激光烧结（SLS）技术等[1]。3D生物打印借助影像技术（如电子计算机断层扫描、磁共振成像）资料，应用CAD技术虚拟出3D结构，然后构造出片层模型数据，利用快速成形机，选用适当的材料逐层打印，直至构建出实体。3D打印技术能够根据不同患者需要，快速精确制备适合不同患者的个性化生物医用高分子材料，并能同时对材料的微观结构进行精确控制。因此，这种新兴的医用高分子材料制备技术在未来生物医学应用中具有独特的优势[2]。

1 医用高分子材料

医用高分子材料应具有生物相容性，包括可生物降解的高分子材料和非生物降解的高分子材料[3-4]。

1.1 可生物降解高分子材料

利用3D打印技术合成医用高分子材料所使用的原料包括聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯（PLA）、聚己内酯（PCL）以及乙交酯-丙交酯共聚物（PLGA）等。

1.1.1 PGA

PGA又称为聚乙醇酸或聚羟基乙酸，其单元碳数少且无毒，具有优异物理化学性能和较高的机械强度，生物降解速度快且生物相容性良好。合成PGA主要有直接缩聚法和开环聚合法。直接缩聚法是羟基乙酸（GA）直接脱水缩聚合，该方法聚合工序短，原料消耗少，但在反应过程中无法保证很高的脱水度。由于聚合温度高，常导致PGA带有颜色，且相对分子质量小。为获得高相对分子质量PGA，可在聚合过程中，当相对分子质量达到（2.0～6.0）×103时，加入液体石蜡或含磷化合物以阻止反应体系黏度升高，可有效提高水扩散速率，得到高相对分子质量PGA。Takahashi和Kimura以二水乙酸锌为催化剂，采用GA直接熔融-凝固法，得到重均分子量超过9.0×104的PGA[5]。开环聚合法是通过GA的开环聚合制备高相对分子质量PGA，最常用的催化剂是锡盐类化合物，特别是辛酸亚锡，但锡盐具有较高的细胞毒性。铋化合物是毒性较低的重金属化合物，鲁康伟等[6]采用乙酸铋催化GA开环聚合，合成了重均分子量为1.1×105、特性黏数高达0.884 dL/g的PGA。

1.1.2 PLA

PLA是一种线型热塑性脂肪族聚酯，具有良好可生物降解性和生物相容性。PLA最终的降解产物是水和CO2。PLA主要以淀粉为原料，利用淀粉分解出的葡萄糖发酵得到乳酸，再聚合得到PLA。其废弃物在土壤或水中，30天内会彻底分解成水和CO2[7]。生物医用材料应用较多的是左旋PLA和右旋PLA[8]。PLA的工业生产中，最常用的催化剂是羧酸锡盐类化合物，尤其是辛酸亚锡，在醇类试剂的存在下，能很好的控制反应程度，催化乳酸聚合。

PLA的合成方法主要有两种：一种是由乳酸直接缩聚合成，常通过熔融缩聚、溶液缩聚或固相聚合完成；另一种是采用丙交酯开环聚合得到，乳酸单体经脱水环化先制备丙交酯单体，然后丙交酯开环聚合得到具有高聚合度的PLA。夏璐[8]以固体杂多酸为催化剂，采用开环聚合法研究了PLA的合成工艺。

采用反应挤出技术也可制备PLA。Miyoshi等[9]将间歇式搅拌反应器与双螺杆挤出机组合，经过连续熔融聚合获得了相对分子质量达1.5×105的PLA。Jacobsen[10]以辛酸亚锡与三苯膦混合物为催化剂，用双螺杆挤出机反应挤出丙交酯开环聚合制备PLA。

1.1.3 PCL

PCL是一种半晶型高聚物，是ε-己内酯开环聚合的产物。PCL熔点为60 ℃，其重复的结构单元上有1个极性的酯基和5个非极性的亚甲基，分子链中的C—O和C—C能够自由旋转，这种结构使PCL具有很好的柔性和加工性。

根据生产工艺和所用原料的不同，ε-己内酯的合成方法主要有环己酮氧化法、环己醇氧化法、己二酸环化法、1,6-己二醇脱氢法和6-羟基己酸分子内缩合法等。工业化生产通常使用过氧乙酸和过氧丙酸氧化环己酮合成ε-己内酯。赵小双等研究了采用固体过氧丁二酸氧化环己酮合成ε-己内酯。

在引发剂存在下，ε-己内酯在本体或者溶液中开环聚合得到PCL。通常引发ε-己内酯开环聚合的体系包括活泼氢引发体系、阳离子型催化剂（甲基氟磺酸、乙基氟磺酸、甲基硝基苯磺酸、甲基磺酸甲酯等）、阴离子型催化剂（如特丁基锂、特丁基氧锂等[11]）、配位聚合型催化剂。常用的辅助手段主要有微波加热法、紫外光辐照法和超临界CO2辅助法等[12]。胡芸等[13]研究了钛酸丁酯与乙二醇的混合引发体系引发ε-己内酯的开环聚合，Fabrice等[14]以二甲氧基二丁基锡为催化剂，在超临界CO2中进行ε-己内酯开环聚合，得到数均分子量为2.2×105的PCL。Frank等[15]使用脂肪酶催化ε-己内酯开环聚合并研究了辛酸亚锡/正丁醇体系催化ε-己内酯开环聚合。

PCL具有较强的疏水性和结晶性能，与大多数高分子材料类似，除了主链端基外，其分子骨架缺少供生物功能分子和/或细胞识别的功能基团。因此，以PCL为基质构建的生物医用材料不利于细胞在其表面的黏附生长，需要对PCL进行化学和生物改性。目前，对PCL的改性修饰主要包括：一是以单纯PCL为基质材料制备二维或3D支架材料，然后在材料的表面进行改性修饰；二是直接在PCL主链上修饰侧链基团。

1.2 生物相容的非生物降解高分子材料

具有生物相容性的非生物降解高分子材料包括聚芳醚酮（PAEK）、聚乙烯醇、超高相对分子质量聚乙烯，以及它们与纳米羟基磷灰石（HA）的复合材料。PAEK是一类分子主链由醚基、酮基和苯基构成的芳香族聚合物。目前，已经开发成功的主要有聚醚醚酮（PEEK）、聚醚酮酮（PEKK）、聚醚酮和聚醚醚酮酮和聚醚酮醚酮酮[16]。

PAEK的合成路线为：亲电取代路线的Friedel-Crafts芳基化反应、亲核取代反应、镍催化偶联聚合和大环PEEK低聚物开环聚合[17]。适合于制备结晶型PAEK类的催化剂主要有路易斯酸（如三氟甲磺酸、P2O5/甲基磺酸等）、无水AlCl3等[18]。

PEEK是由二苯酮二卤代物与对苯二酚碱金属盐聚合而成，PEEK能达到的最大结晶度约为48%，一般为20%～30%。工业化生产是氢醌与二氟二苯甲酮在二苯矾为溶剂的非质子极性溶剂中，在无水Na2CO3存在的条件下，于280～340 ℃缩聚合得到高相对分子质量PEEK。该方法的优点是交联、支化等副反应容易控制，但单体价格较高，合成工艺复杂且反应条件苛刻。还可以采用以二苯醚和间苯二甲酞氯为原料的低温反应制备PEEK，该方法的优点是原料来源方便，反应条件温和，但存在交联、支化等副反应[19]。

PEKK分子中有刚性重复单元，是一种具有较高结晶度和优异热力学性能的特种工程塑料。PEKK可采用亲核取代法或亲电取代法制备。1987年，美国杜邦公司实现了采用亲电取代法合成PEKK的工业化生产，他们使用二苯醚与对苯二甲酰氯为原料，以AlCl3作催化剂，在硝基苯溶液中进行缩合反应制备PEKK。该方法工艺简单、易操作、成本低；但产物中的AlCl3难以去除，得到的PEKK特性黏度小且相对分子质量较低[20]。

采用亲核取代法合成PEKK一般以K2CO3或Na2CO3作催化剂，二苯砜为溶剂，在N2气氛下将对苯二酚和4,4-双（对氟苯甲酰基）苯在270～330℃条件下反应5～6 h。所制PEKK的相对分子质量比用亲电取代法的高，其数均分子量可达（4.0～5.0）×104。用亲核取代法制备的PEKK纯度高，性能更稳定，但该方法反应复杂，工艺条件难以控制，生产成本相对较高[21]。

2 采用3D打印技术制备生物医用材料

使用高分子材料和3D打印技术制备的生物医用材料可用于体外模型制造、永久性可植入物制造、细胞间接装配制造等。这些生物医用材料除了可以保证制品的机械特性之外，还应具有生物相容性和生物活性，以确保临床应用的有效性和安全性[22]。

2.1 生物材料支架

生物材料支架可将细胞固定于一定位置，为其生长、繁殖、新陈代谢及细胞外基质分泌等生理活动提供场所。它是由可降解吸收的生物材料制成，引导再生组织形成基本形状的3D结构[23]。

3D打印支架的过程为：首先，进行预组装结构的3D建模，此模型可以通过软件设计或借助扫描数据进行模型重建；其次，选择和制备合适的生物相容性材料，并根据需要，与相应的细胞混匀制成细胞/基质材料，然后根据材料特性及3D结构特点，选择合适的成型参数打印支架；最后，将打印完成的支架进行后期固化处理，并放置培养箱培养，以促进3D结构中细胞的黏附、生长、增殖[24]。

Williams等[25]以PCL为原料，采用SLS技术制备可降解多孔支架，支架能与动物的骨组织结合良好，力学性能与人的松质骨接近。Cai Yanli等[26]以PCL为原料，采用电子喷射技术制备3D支架，并对材料表面进行功能化处理使之具有更好的亲水性，有利于软骨细胞附着，能促进软骨再生。Lam等[27]以PCL为原料，利用FDM技术制备了骨软骨复合支架，并将成骨细胞与软骨细胞分别种植于支架的不同部分，发现在支架中，上述两种细胞分泌了不同的细胞外基质。Hutmacher等[28]使用PCL为原料，通过FDM技术制备3D组织工程支架，把人类的间充质干细胞接种在支架上，细胞可以正常地黏附、增殖和分化。

PLA和PGA易加工，可按多种比例制备PLAPGA共聚物（PLGA），广泛用于软骨组织工程研究。Kim等[29]使用3DPTM技术制备PLGA的3D支架，细胞沿孔隙通道生长良好。Wiria等[30]利用SLS技术，使用PLCA和HA混合粉末烧结，制备了人第4中节指骨支架模型。

2.2 生物可降解水凝胶

水凝胶是水溶性高分子通过化学交联或物理交联形成的聚合物，具有3D网络结构，含水量高、生物相容性和力学性能与软组织相似，可以包裹细胞，输送养分和排泄代谢物，广泛用于构建组织工程支架与药物的可控释放[31]。

Tetsu等[32]以PLA和聚乙二醇为原料，采用SLA技术制备了3D水凝胶支架、二十四面体的多孔支架和非多孔支架。这些支架具有较高的力学性能和良好的孔隙连接性，细胞在材料上可以黏附分化。Arcaute等[33]以聚乙二醇双丙烯酸酯为原料，采用SLS技术制备水凝胶神经导管支架。该支架具有多内腔结构，经冻干/溶胀后，能维持材料初始形态，用于体内移植。

2.3 假肢假体

3D打印在医学界的最直接应用是构建器官或组织的3D模型。3D打印的假肢假体已大量应用在外科手术、牙科、骨科等临床医疗。张钰[34]对人体内踝进行螺旋断层扫描，将获得的数据进行3D重建，得到特定格式的3D数字模型，将其输入自行开发的3D打印设备进行仿生人体内踝的个性化打印，得到内部具有孔隙结构的PEEK胫骨植入体。2014年8月，美国OPM公司的OsteoFab特定病人面部装置（OPSFD）获得美国食品药品管理局的批准。OPSFD使用EOS P800型3D打印机，以PEKK为原料，成功将一名病人75%的头骨替换为这种打印出来的移植组织。

3 结语

3D打印技术应用于医学领域，由于技术与原料的限制，得到的医用材料价格昂贵，还未大规模应用，因此需要尽快建立完整的技术链和产业链。在原料的选择上，既要考虑其生物相容性、响应性、降解性能、力学性能等因素，还要适合规模化生产。在3D打印及其后续加工过程中，需要考虑材料表面或内部细胞的存活率等问题。还需开发更多具有人体器官的硬度和质感的特性材料以适用于假体的移植。

[1] 贺超良，汤朝晖，田华雨，等. 3D 打印技术制备生物医用高分子材料的研究进展[J]. 高分子学报， 2013（6）：722-732.

[2] 王小腾，邱俊峰，谢彪，等. 3D打印光固化高分子材料的成形过程与表征[J[. 山东化工，2014，43（11）：1-2；13.

[3] 陈雪. 3D打印技术在医学中的发展应用[J].广东科技，2014（15）：60-63.

[4] 李东阳，郝萱语. 3D打印技术在临床医学中的应用进展[J].山东医药， 2015， 55（9）：100-102.

[5] 周长春，王科峰，肖占文，等.3D打印技术在生物医学工程中的研究及应用[J].科技创新与应用，2014（21）：41-42.

[6] 鲁康伟，尹芳华，崔爱军，等. 乙酸铋催化乙交酯开环聚合的工艺[J].化工进展，2014，33（2）：395-399.

[7] 高伟娜，赵雄燕. 功能化聚酯的结构设计、合成及应用[J].塑料科技，2015，43（2）：98-101.

[8] 夏璐.聚乳酸合成及改性研究[D].南昌：南昌大学，2011.

[9] Miyoshi R. Biodegradable poly（lactic acid） with high molecular weight[J].International Polymer Processing，1996，11（4）：320-328.

[10] Jacobsen S.Polylactide（PLA）—a new way of production[J]. Polymer Engineering and Science，1999，39（7）： 1311-1319.

[11] 庞金辉，张海博，姜振华. 聚芳醚酮树脂的分子设计与合成及性能[J]. 高分子学报， 2013（6）：705-720.

[12] 吕学明. 功能化聚己内酯的合成及其在组织工程领域中的应用[D].天津：南开大学，2013.

[13] 胡芸，谢凯，陈一民，等.ε-己内酯聚合反应的研究[J]. 高分子材料科学与工程， 2002， 18（6）：48-54.

[14] Fabrice Stassin， Olivier Halleux， Robert J é rôme. Ringopening polymerization of ε-caprolactone in supercritical carbon dioxide[J]. Macromolecules，2001，34（4）： 775-781.

[15] Frank C Loeker， Christophe J Duxburyr， Steven M Howdle，et al. Enzyme-catalyzed ring-opening polymerization of ε-caprolactone in supercritical carbon dioxide[J]. Macromolecules， 2004，37（7）：2450-2453.

[16] 邓德鹏，陈志远，李云龙，等. 新型特种工程塑料聚醚酮酮的研究及应用进展[J]. 2014， 42（12）： 127-130.

[17] 赵晓刚，龚维，冀克俭，等. 双酚A型聚芳醚酮合成的工艺条件[J]. 高分子材料科学与工程，2015，31（2）：1-4.

[18] 王镓垠，柴磊，刘利彪，等. 人体器官3D打印的最新进展[J].机械工程学报， 2014，50（23）：119-127.

[19] 王安琪，冯晓明，杨昭鹏， 等. 3D打印在医疗器械领域的应用现状及展望[J].中国医疗器械信息， 2014（8）：1-7.

[20] 丛永健，宋敏. 多孔材料应用在组织工程中的现状及前景[J]. 中国组织工程研究， 2014， 18（30）： 4889-4894.

[21] 李云龙，孙丰春，贾远超. 高性能材料聚醚酮酮的生产、应用[J]. 塑料工业，2012，40（5）：11-12.

[22] Billiet T， Vandenhaute M， Schelfhout J， et al.A review of trends and limitations in hydrogel-rapid prototyping for tissue engineering[J] .Biomaterials，2012，33（26）： 6020-6041.

[23] 石静，钟玉敏.组织工程中3D生物打印技术的应用[J]. 中国组织工程研究，2014，18（2）：271-276.

[24] 马新芳，张静莹. 骨组织工程支架材料的研究现状与应用前景[J].中国组织工程研究，2014，18（30）：4895-4899.

[25] Williams J M，Adewunmi A， Schek R M，et al. Bone tissue engineering using polycaprolactone scaffolds fabricated via selective laser sintering[J]. Biomaterials， 2005， 26（23）：4817-4827.

[26] Cai Yanli， Li Jinlan， Poh Chye Khoon，et al.Collagen grafted 3D polycaprolactone scaffolds forenhanced cartilage regeneration[J].J Mater Chem B， 2013，43（1）：5971-5976.

[27] Lam C X F， Mo X M， Teoh S H，et al. Scaffold development using 3D printing with a starch-based polymer[J]. Materials Science and Engineering C，2002，20（2）：49-56.

[28] Hutmacher Dietmar W.Mechanical properties and cell cultural response of polycaprolactone scaffolds designed and fabricated via fused deposition modeling[J]. Journal of BiomedicalMaterials Research，2001，55（2）：203-216.

[29] Kim Jong Young， Park Eui Kyun， Kim Shin-Yoon， et al. Fabrication of a SFF-based three-dimensional scaffold using a precision deposition system in tissue engineering[J].Journal of Micromechanics and Microengineering，2008，18（5）：1-7.

[30] Simpson R L， Wiria F E， Amis A A， et al. Development of a 95/5 poly（L-lactide-co-glycolide）/hydroxylapatite and β-tricalcium phosphate scaffold as bone replacement material via selective laser sintering [J]. J Biomed Mater Res Part B：Appl Biomater， 2008，84B（1）：17-25.

[31] 葛建华，王迎军，闵少雄.含乙二醇-乳酸共聚物的聚乳酸组织工程支架体内外降解和生物矿化性能研究[J]. 生物医

一种聚氨基甲酸酯与聚丙烯酰胺改进聚肽膜水亲性与柔顺性的方法

本发明公开的聚氨基甲酸酯与聚丙烯酰胺改进聚肽膜亲水性与柔顺性的方法包括：1）在干燥反应器内加入二异氰酸酯、聚四氢呋喃醚二醇、催化剂和溶剂，惰性气体气氛下，反应一段时间，加入丁二醇反应一段时间，再加入3-羟基丙酸反应，学工程学杂志，2010，27（5）：1070-1075.

[32] Tetsu M Seck， Ferry P W Melchels， Jan Feijen， et al.Designed biodegradable hydrogel structures prepared by stereolithography using poly（ethylene glycol）/poly（D，L-lactide）-based resins[J]. Journal of Controlled Release，2010，148（1）：34-41.

[33] Arcaute K， Mann B K， Wicker R B. Fabrication of off-theshelf multi lumen poly（ethylene glycol） nerve guidance conduits using stereolithography[J]. Tissue Engineering Part C，2010，17（1）：27-38.

[34] 张钰.聚醚醚酮仿生人工骨3D打印热力学仿真及实验研究[D]. 长春：吉林大学，2014.得到含端羧基的聚氨基甲酸酯；2）在干燥反应器内加入含端羧基的聚氨基甲酸酯、溶剂、缩合剂和聚肽均聚物，惰性气体气氛下，反应3～4天，得聚肽-聚氨基甲酸酯嵌段共聚物；3）在干燥反应器内加入聚肽-聚氨基甲酸酯嵌段共聚物、聚丙烯酰胺和溶剂，惰性气体气氛下，混合一段时间，用流延法成膜并干燥，得到改性聚酞膜。本发明制备工艺简单，所制改性聚酞膜的亲水性与柔顺性极大提高。

公开号 CN 104530720

公开日 2015年4月22日

申请人 山东理工大学

Biodegradable polymer material for three-dimensional printing technology

Liu Xu1，Song Yang2

（1.Xi'an Polytechnic University，Xi' an 710048，China；2.Xi'an University of Architecture and Technology，Xi' an 710055，China）

The three-dimensional（3D）printing technology and the polymer material for 3D printing technology were summarized. Biodegradable polymer materials included polyglycollide， polylactide，polycaprolactone， glycolide-lactide copolymer， etc. Non-biodegradable polymer material is poly（aryletherketone）s. Biomedical materials，such as biological scaffold， hydrogel and prosthetic implants，could be prepared by those materials mentioned above. Completed technology chain and industrial chain needed to be built for the application of the 3D printing technology to the medical field. The various special materials， which satisfied the medical demands and had the hardness and texture of human organs should be further developed.

three-dimensional printing technology；polymer material；biodegradation；medical application；non-biodegrabation

TQ 050.4+25

A

1002-1396（2015）04-0097-05

2015-05-08；

2015-06-16。

刘许，男，1981年生，工程师，2012年毕业于西安工程大学应用数学专业，主要研究方向为算法设计及虚拟现实。联系电话：13772120029；E-mail：sy@xauat. edu.cn。