耿春媛 贾玉庆 冷佳俐

颅脑损伤加速骨折愈合的机制研究

耿春媛 贾玉庆 冷佳俐

临床工作中由高能量创伤导致的骨折合并颅脑损伤的病例十分常见，而这种病例的骨折愈合速度要比单纯骨折或骨折合并其他类型损伤患者快，但机制仍不明确，本文就几种与骨折合并颅脑外伤时骨折愈合加速主要的相关因素做一综述。

颅脑外伤；骨折愈合；调节机制；细胞因子

高能量损伤中不乏四肢长管骨骨折合并颅脑外伤的患者，而这种患者骨折愈合速度比单纯骨折或是骨折合并其他类型损伤患者的骨折愈合速度快，待这类患者病情平稳后行骨科手术治疗时，多数病例术中发现骨折纤维连接牢固或已出现大量骨痂，甚至周围软组织内出现异位骨化现象[1]。早在1960年Gibson就报道了颅脑外伤合并股骨骨折病例，骨折断端出现大量的骨痂的现象；1968年Roberts也有报道颅脑外伤后出现异位骨化的现象[2]。随后，许多学者对这一现象做了进一步研究，颅脑外伤合并骨折患者经治疗后，骨折愈合速度明显加快[3-4]，但颅脑损伤如何加速骨折愈合的机制仍不明确。现阶段学者多认为这种现象可能与颅脑损伤后，体液调节、神经调节的改变，机械刺激等因素有一定关系，本文对这种现象可能的机制综述如下。

1 体液调节

颅脑外伤患者血液中可以发现许多与促进骨折愈合相关的细胞因子，主要包括：骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGF)、转化生长因子(transforming growth factor beta,TGF)等。这些细胞因子在骨折愈合过程中相互作用，加速骨折愈合。

1.1 骨形态发生蛋白BMP 骨形态发生蛋白是这些细胞因子中最强大的促成骨因子，也是最早被发现的促成骨因子。自1979年首次发现骨形态发生蛋白后，众多学者对其做了一系列研究，其中已经公认BMP-2是骨形成蛋白家族中诱导成骨作用最强的分子。Scherbel等[5]在研究中对比胫骨骨折合并脑外伤大鼠与单纯胫骨骨折大鼠的BMP表达情况，发现脑外伤合并胫骨骨折大鼠BMP在骨折局部及髋关节周围高表达，而胫骨骨折大鼠只有在骨折局部BMP高表达，他认为脑外伤后BMP异位表达可能是骨折合并脑外伤患者异位骨化原因。郭启等[6]实验研究发现颅脑外伤合并骨折患者BMP-2 mRNA表达较单纯骨折组表达增多，从而BMP-2表达增多，促进骨折愈合。有些学者认为颅脑损伤后，体内分泌的个别体液因子与骨形成蛋白可以起到协同作用，加速促进骨折愈合。

1.2 血管内皮生长因子VEGF 血管形成是骨折愈合的基础及其他细胞因子作用的基础，VEGF可以促进毛细血管生成，可以有效改善骨折局部的缺氧状态，为骨折局部修复提供更多的营养物质，促进骨折愈合。国外学者[7]对VEGF进行体外试验发现，该体液因子对成骨细胞的迁移及分化有一定作用，但对成骨细胞的没有明显增殖作用，推测VEGF在骨折愈合中可能起到一定作用。现阶段研究基本已经证明VEGF的表达及产生与机体缺氧有直接关系，颅脑外伤后受伤的脑组织处于缺氧状态，可以刺激VEGF的产生，VEGF表达增加进而加速骨折修复速度。有实验研究发现[8]颅脑外伤合并骨折患者的VEGF在骨折局部高表达，并高于单纯骨折患者，从而认为VEFG是颅脑外伤后骨折加速愈合的影响因素之一。

1.3 胰岛素样生长因子IGF 胰岛素样生长因子主要由肝脏分泌的一类结构上类似于胰岛素原的蛋白多肽，已知的主要分为IGF-1和IGF-2两种。有体外试验[9]已经证明IGF加速胶原组织合成，促进软骨细胞分裂。Wildburger等[10]实验发现，IGF水平在颅脑外伤合并骨折患者及单纯骨折患者体内逐渐升高，猜测IGF可能与骨折愈合加速有关。孙良智等[11]研究IGF-1在大鼠血清和骨痂组织中的表达，实验发现，颅脑外伤合并骨折患者IGF-1水平3周时高于伤后第二周，而单纯骨折及单纯颅脑外伤患者无该现象，且骨折合并颅脑损伤组骨折愈合速度明显快于单纯骨折组。所以他认为：IGF-1是颅脑外伤后骨折加速愈合的重要体液因子。

1.4 碱性成纤维生长因子bFGF bFGF最初是从牛的垂体和脑组织的提取分离纯化得到的，随着对其进一步的研究发现它可以促进人体细胞增殖，分化，在人体发育节段发挥重要作用。bFGF在神经组织中大量分布，当神经系统受到损伤后，其在外周血中表达反应性增多，用于组织修复。张善地等[12]临床研究发现颅脑外伤合并骨折患者bFGF表达水平高于单纯骨折、单纯脑外伤患者，从而认为bFGF是颅脑外伤患者骨折加速愈合的相关因素。有学者[13]在动物实验中也得到相近结果：颅脑外伤合并骨折组伤后血清bFGF显著增加，骨折愈合速度加快。汪学军等[14]、徐执扬等[2]认为骨折合并颅脑外伤后bFGF加速骨折愈合的原因可能为以下几点：（1）颅脑损伤后血清中bFGF含量增加，直接作用于骨折断端组织，促进骨细胞增殖；（2）bFGF作用于骨折断端，使更多的干细胞向骨折端迁移、分化，从而加速骨折愈合。

1.5 转化生长因子TGF-β 转化生长因子TGF-β是具有多种功能的多肽分子，TGF-β体内分布广泛，骨组织、软骨组织和血小板中含量最高。Wildemann B等[15]通过体外实验已经证明TGF-β有促进成骨细胞和软骨细胞的增殖与分化，并促进胶原合成、骨联结素及骨桥蛋白的形成，加速成骨。有学者[16]认为骨折时的断端血肿内血小板、单核细胞、巨噬细胞等可以分泌TGF-β，导致其高表达。当颅脑外伤合并骨折时，首先由颅脑损伤处血肿内炎症细胞及血小板分泌TGF-β，通过血脑屏障作用于骨折部位，后由于骨折部位再次释放TGF-β，再次加大其浓度，促进骨折愈合。另外王守君等[17]在动物研究中发现颅脑损伤合并骨折组大鼠血清中的TGF-β1显著降低，骨折局部TGF-β1显著升高，骨折愈合速度明显增快，进而推测颅脑外伤后TGF-β1是骨折加速愈合的重要体液因子，并且具有向骨折部位定向趋化功能。马维等[18]研究发现骨折合并颅脑外伤患者血清中的TGF-β1水平与单纯颅脑外伤患者组上升趋势一致，均快于单纯骨折组。他推测TGF-β1在颅脑合并骨折的患者组前4周中起促进骨折愈合作用。综上，颅脑外伤合并骨折患者TGF-β促进骨折加速愈合的机制可能为：（1）TGF-β的表达与颅脑损伤有关，颅脑损伤后TGF-β表达升高，作用于骨折加速愈合。（2）骨折后TGF-β除了骨折血肿内炎症细胞及血小板分泌外，还可以由受损伤的脑组织中的炎症细胞及血小板分泌，后者通过血液运送至骨折断端，加大局部浓度。（3）骨折合并颅脑损伤者可以通过炎症放大趋化作用，使更多的单核细胞、巨噬细胞移动到骨折处，在骨折断端分泌TGF-β，从而加速骨折修复。

2 神经调节

现阶段认为神经递质对骨折修复愈合有一定的作用，在中枢神经损伤后，外周神经活动增加，使得骨折处神经纤维神经递质的释放增加，从而加速骨折愈合。Hara-1rie等[19]对失神经支配的大鼠和正常的大鼠的骨小梁进行对比，发现失神经支配的大鼠骨小梁密度明显增加，说明破骨细胞的活动受降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)阳性神经纤维调节。Otfinowski[20]研究不同水平的神经损伤对大鼠骨折愈合的影响，发现颅脑损伤及外周神经损伤后骨折加速愈合，脊髓损伤后骨折延迟愈合，从而推测脊髓层次的神经元的过度活动可以刺激成骨，加速骨折愈合。

3 机械刺激

有学者认为骨折断端微动可以促进骨折的愈合，孙庆仲等[21]认为，颅脑损伤合并骨折的患者，因为中枢神经损伤，骨折断端存在不同程度的微动，从而加速骨折愈合。但同时国外学者[22]使用骨折内固定方法排除微动因素，观察颅脑损伤合并骨折及单纯骨折患者愈合时间，结果发现颅脑损伤患者骨折愈合明显加快，因此他认为机械刺激不是颅脑外伤后促进骨折加速愈合的主要因素。

综上所述，颅脑损伤后骨折加速愈合可能机制如下：（1）因血脑屏障破坏，由伤后脑组织直接或间接分泌加速成骨因子入血，作用于骨折局部。（2）中枢神经系统受到损伤后，脊髓及外周神经系统活动增加，分泌促进骨折愈合神经递质，加速骨折愈合。（3）颅脑外伤后炎症细胞通过破坏的血脑屏障进入外周血，由于炎症趋化作用于骨折断端，分泌促进骨折愈合物质。（4）颅脑损伤后导致脑垂体分泌异常，分泌促进骨折愈合物质，靶向作用于骨折断端，加速骨折愈合。（5）颅脑损伤后，脊髓神经元处于过度活动状态，通过电生化机制加速骨折愈合。

相信在对颅脑损伤合并骨折患者骨折加速愈合现象的研究中，发现更多的促进骨折加速愈合因素，阐明更多加速骨折愈合机制，最终到达可以人工干预骨折愈合速度的地步，这将是临床治疗骨折、骨折延迟愈合及骨不连等一系列骨科棘手问题的新希望。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.35.005

；吉林 130000 吉林大学白求恩第一医院骨关节外科（耿春媛 冷佳俐） 吉林大学第四医院一汽职工医院骨科 （贾玉庆）

冷佳俐 E-mail:lengjiali2008@sina.com